CUPRINS
GENETICA –MODUL DE TRANSMITERE AL BOLII DENT
- Proteinuria cu proteine cu greutate moleculară mică
- Hipercalciurie - excreție crescută de calciu în urină
- Calcificările renale (nefrocalcinoza) sau apariția de calculi renali (nefrolitiaza)
- Hematuria (de obicei hematurie microscopică)
- Sindromul Fanconi și nivelurile scăzute de fosfat seric
- Boala cronică de rinichi și insuficiența renală
- Alte simptome
A. Măsuri preventive/Prevenția nefrolitiazei
B. Tratamentul simptomatic al nefrolitiazei
C. Tratamentul insuficienței renale cronice
D. Perspective viitoare de tratament
Boala Dent este o afecțiune renală congenitală rară care duce la apariția nefrolitiazei (calculilor renali) și, adesea, la insuficiență renală. Simptomele apar de obicei în copilărie, dar pot trece de asemenea neobservate până la vârsta adultă.
Caracteristica principală a bolii este apariția proteinelor cu greutate moleculară mică în urină în combinație cu hipercalciuria, adică excreția crescută de calciu în urină, formarea de depozite de calciu în rinichi (nefrocalcinoză) și episoade recurente de calculi renali (nefrolitiază). Problemele renale progresive duc adesea la insuficiență renală la vârsta adultă.
Printre caracteristicile mai puțin frecvente se numără rahitismul, adică deformările osoase secundare homeostaziei calciului și fosforului, respectiv tulburările de creștere. În general, boala apare numai la bărbați, deoarece moștenirea ei este legată de unul dintre cromozomii sexuali, cromozomul X (a se vedea mai jos).
Incidența bolii ar putea fi subestimată, probabil din cauza simptomatologiei minore sau chiar absente în cazul multor pacienți și a ideii prevalente în comunitatea medicală de o boală foarte rară. Boala este adesea diagnosticată tardiv, în multe cazuri funcția renală fiind deja afectată.
Boala Dent este o boală congenitală (adică determinată genetic) monogenică, ceea ce înseamnă că apariția ei se datorează mutației unei singure gene specifice (în acest caz, fie gena CLCN5, fie gena OCRL1) și aparține grupului de boli numite tubulopatii.
Tubulopatiile sunt boli în care există un defect de funcționare la nivelul tubilor renali (a se vedea mai jos). În funcție de localizarea afectării tubulare, distingem în general tubulopatii proximale, distale sau mixte.
Boala Dent este prin definiție o tubulopatie proximală, acest lucru însemnând că activitatea deficitară a tubilor renali este, de regulă, localizată la nivelul tubilor renali proximali. În această parte a tubilor renali, multe substanțe care au fost filtrate în glomeruli (porțiunea de filtrare a rinichilor) sunt reabsorbite, deoarece organismul are încă nevoie de ele. Genele CLCN5 și OCRL1 codifică enzime specifice care sunt necesa-re pentru reabsorbția proteinelor cu greutate moleculară mică și a mineralelor, cum ar fi potasiul, fosfatul, calciul și bicarbonatul.
ȘTIAȚI CĂ...?
Funcția principală a rinichilor este de a elimina excesul de apă și deșeuri din organism prin producerea de urină. Fiecare rinichi conține în medie aproximativ un milion de nefroni, fiecare dintre aceștia fiind format dintrun filtru (glomerul) și un tub numit tub renal.
În glomerulse formează urina primară prin filtrarea sângelui circulant. Aceste filtre sunt impermeabile pentru celulele sanguine și proteinele mari (adică în mod normal nu trec prin acele filtre). Tubii renali sunt necesari pentru a recicla substanțele care au fost filtrate în glomeruli dar care sunt importante pentru organism, cum ar fi apa, electroliții (sodiul, clorul, potasiul, calciul, magneziul, fosforul și multe altele), glucoza, aminoacizii și proteinele. De asemenea, aceștia reglează homeostazia acido-bazică. Aceste procese sunt necesare pentru a menține un echilibru stabil al substanțelor chimice din organism.
În cazul unui adult, rinichii filtrează aproximativ 150 de litri de apă pe zi, din care 99% sunt reabsorbiți în tubii renali, generând la final aproximativ 1,5 litri de urină finală. Acest lucru este posibil datorită faptului că tubii renali au o lungime totală de 80 km! Tubii renali constau din următoarele segmente: tubul proximal, ansa Henle, tubul distal și canalul colector.
În tubii proximali are loc ceamai mare parte a reabsorbției. Rinichii produc, de asemenea, hormoni care afectează funcția altor organe. De exemplu, hormonul care stimulează producția de globule roșii (eritrocite). Alți hormoni produși de rinichi ajută la reglarea tensiunii arteriale și controlează metabolismul calciului.
În cazul bărbaților, fiecare celulă a corpului conține un cromozom X și un cromozom Y, însă în cazul femeilor, fiecare celulă conține doi cromozomi X. Transmiterea bolii Dent este recesivă, X-linkată. Acest lucru înseamnă că, de obicei, apare numai la bărbați, deoarece femeile au doi cromozomi X, dintre care unul poate compensa defectul celuilalt cromozom X. Boala se manifestă doar dacă o persoană nu are cel puțin un cromozom X sănătos.
Băieții moștenesc această tulburare de la mama lor, deoarece ei primesc întotdeauna cromozomul X de la mama lor și cromozomul Y de la tată. Dacă mama este purtătoare a mutației CLCN5 sau OCRL1, există o șansă de 50% ca ea să transmită mutația la copiii săi de ambele sexe. Cu toate acestea, fetele nu se îmbolnăvesc, deoarece primesc un cromozom X sănătos de la tatăl lor. Băieții însă, rămân cu un cromozom X mutant, deoarece moștenesc cromozomul Y de la tatăl lor. O femeie care are un cromozom X afectat și un cromozom X sănătos se numește purtătoare a bolii, deoarece nu are simptome, dar poate transmite boala copiilor săi.
Deoarece este nevoie de un singur cromozom X activ, unul dintre cei doi este inactivat la femei. Acesta este un eveniment aleatoriu care are loc în fiecare celulă a corpului în parte, separat. Astfel, femeile care sunt purtătoare ale bolii au un amestec de celule cu cromozomul X afectat exprimat și celule cu cromozomul X sănătos exprimat. În unele cazuri, femeile pot avea o inactivare X benefică, în care cromozomul X afectat este inactivat în majoritatea celulelor. Este posibil ca aceste femei să nu dezvolte niciun simptom sau doar simptome foarte ușoare ale afecțiunii. În alte cazuri, femeile pot avea o inactivare X nefavorabilă, adică cromozomul X intact/”sănătos” este inactivat în majoritatea celulelor. În acest caz, femeile afectate pot dezvolta diverse simptome ale bolii Dent.
În cazuri extrem de rare, mutația apare la întâmplare, fără niciun motiv aparent, deoarece niciunul dintre părinți nu este purtător al vreunei mutații. Aceasta se numește „mutație de novo” și motivul este o mutație care apare într-o celulă germinală (ovul sau spermatozoid) a unuia dintre părinți sau care apare în ovulul fertilizat în timpul embriogenezei timpurii. În această situație, alterarea se manifestă pentru prima dată la acest membru al familiei, iar toți ceilalți descendenți ai părinților săi nu vor fi afectați. Cu toate acestea, el va transmite mutația tuturor fiicelor sale.
Determinarea originii mutației (de novo vs. moștenită) ar putea fi importantă pentru planningul familial ulterior (evaluarea riscului pentru frați), dar și pentru o potențială donare de rinichi de către mamă în cazul în care fiul ei dezvoltă insuficiență renală.
Corpul uman este alcătuit din milioane de celule. Majoritatea celulelor conțin un set complet de gene. Genele reprezintă “rețeta vieții”, acționând ca un set de instrucțiuni care controlează creșterea și funcționarea corpului nostru. Ele sunt responsabile pentru multe dintre caracteristicile noastre, cum ar fi culoarea ochilor sau înălțimea corpului. Atunci când apare o mutație genetică, produsul proteic (proteina codificată de acea genă) poate fi defect, ineficient sau absent. În funcție de funcția proteinei respective, acest lucru poate afecta un singur sistem de organe sau mai multe. Genele sunt alcătuite dintr-o substanță chimică numită ADN și sunt localizate în interiorul unor structuri filamentoase numite cromozomi.
Fiecare persoană are 46 de cromozomi în majoritatea celulelor. Aceștia sunt 22 de perechi de cromozomi autozomali și o pereche de cromozomi sexuali, adică X și Y. Cromozomii sunt moșteniți de la părinți, 23 de la mamă și 23 de la tată, astfel încât fiecare persoană are 2 seturi complete de 23 de cromozomi sau 23 de “perechi”. Deoarece cromozomii sunt formați din gene, fiecare persoană moștenește 2 copii ale majorității genelor, câte o copie de la fiecare părinte. Situația este ușor diferită în cazul cromozomilor sexuali, unde în cazul sexului masculin există un cromozom X și unul Y, iar în cazul sexului feminin doi cromozomi X.
Acest tip de transmitere genetică se referă la genele localizate pe cromozomii auto-zomali, adică fără legătură cu sexul. În cazul transmiterii autozomal dominante, o singură copie a genei defecte este suficientă pentru a determina apariția bolii.
În cazul transmiterii autozomal recesive, existența cel puțin a unei versiuni corecte a genei împiedică manifestarea bolii, adică sunt obligatoriu necesare două gene defecte pentru a determina apariția bolii.
Vorbim despre transmiterea legată de X atunci când genele ale căror mutații cauzează o anumită boală sunt localizate pe cromozomul X. Aceste boli diferă de bolile autozomale prin faptul că afectează femeile și bărbații întrun mod diferit. Acest lucru se datorează faptului că ambele sexe au un set diferit de cromozomi sexuali: în timp ce femeile au doi cromozomi X și, prin urmare, două versiuni ale fiecărei gene de pe cromozomul X, bărbații au doar un singur cromozom X, adică o singură versiune a unei anumite gene localizate pe cromozomul X. Prin urmare, o genă defectuoasă pe cromozomul X va duce la boală la un bărbat, în timp ce la o femeie al doilea cromozom X poate compensa (moștenire recesivă legată de X).
Subtipurile bolii Dent- Boala Dent tipul 1,2 și 3
Până în prezent, au fost identificate două tipuri de boală Dent. Ambele forme sunt transmise X-linkat recesiv, dar mutațiile implică două gene diferite.
Cauza bolii este o mutație în gena CLCN5, care codifică funcția canalului de clor CLC-5. CLC-5 joacă un rolcheie în acidifierea endosomilor din celulele tubulare proximale, care este importantă pentru reabsorbția proteinelor cu greutate moleculară mică (LMW) din urină. Este cel mai frecvent tip de boală și reprezintă aproximativ 65% din toate cazurile de boală Dent. Există multe mutații diferite ale acestei gene, iar simptomele pot varia considerabil chiar și la pacienții cu aceeași mutație.
Tipul 2 apare la aproximativ 10-15% dintre pacienții cu boala Dent și este cauzat de mutații în gena OCRL1. Acest tip de boală se caracterizează prin aceleași simptome renale care pot apărea în cazul tipului 1, dar în plus pot fi observate simptome precum deficit cognitivușor și afectare ocularăde regulă cataractă (opacifierea cristalinului care în mod normal este transparent), putând fi observată de asemenea o statură mică. Gena OCRL codifică o proteină implicată în transportul intracelular în celulele tubulilor proximali, dar este implicată și în multe alte procese din organism. Unele tipuri de mutații ale genei OCRL cauzează boala Dent de tip 2, în timp ce altele cauzează o boală mult mai severă numită sindrom Lowe (a se vedea mai jos).
Aceasta se referă la restul pacienților cu caracteristici ale bolii Dent (25-35%) la care nu a putut fi demonstrată niciuna dintre mutațiile de mai sus. Este probabil ca și alte gene, încă neidentificate, să cauzeze această boală.
Boala Dent a fost descrisă pentru prima dată de Charles Enrique Dent și M. Friedman în 1964, când au raportat doi băieți britanici neînrudiți, cu rahitism și afectare tubulară renală caracterizată prin hipercalciurie, hiperfosfaturie, proteinurie și aminoacidurie (aminoacidurie - vezi termenul și în glosar - cantități anormal de mari de aminoacizi în urină). Numele bolii a fost dat 30 de ani mai târziu, când nefrologul Oliver Wrong a descris mai pe larg boala și a ales să o numească după mentorul său. Boala apare aproape exclusiv la bărbați, iar simptomele pot apărea încă din copilăria timpurie.
Severitatea bolii Dent poate varia foarte mult, chiar și între membrii familiei afectate. Este posibil ca persoanele afectate să nu prezinte toate simptomele discutate mai jos. În fiecare caz specific, anomaliile apărute, tratamentul acestora, precum și prognosticul general trebuie evaluate individual. Sunt posibile diagnostice incidentale ale bolii în faza asimptomatică, dar cel mai adesea diagnosticul se stabilește în faza investigațiilor pentru o boală renală cronică avansată de etiologie necunoscută la vârsta de 30-50 de ani. Femeile purtătoare de mutații ale bolii Dent pot avea proteinurie ușoară și hiper-calciurie, dar calculii renali și insuficiența renală sunt rare.
Proteinuria cu proteine cu greutate moleculară mică
De obicei, este vorba de o excreție de peste 5 ori mai mare de beta 2-microglobulină în urină!
Pacienții cu boala Dent au niveluri ridicate de proteine în urină, acesta fiind singurul semn de laborator constant al bolii.
Tipul de proteinurie observat în boala Dent este cunoscut sub numele de proteinurie cu greutate moleculară mică. Proteinele cu greutate moleculară mică (LMW-low molecular weight proteins) sunt proteine mici care sunt filtrate de rinichi, dar reabsorbite și metabolizate în tubii proximali, astfel încât sunt, de obicei, nedetectabile în urina pacienților sănătoși. Măsurarea proteinelor LMW necesită teste specifice și rezultatul poate fi fals negativ în testele uzuale de urină. Pentru diagnosticarea acestui tip de proteinurie cele mai frecvente analize cerute sunt beta-2 microglobulina, alfa-1 microglobulina și proteina de legare a retinolului (Retinol Binding Protein-RBP) din urină.
Prezența unei proteinurii de tipul LMW în urină indică o afectare a funcției tubului proximal. În boala Dent, concentrația de beta-2 microglobulină în urină este de cel puțin cinci ori mai mare decât limita superioară a valorilor normale.
Pentru evaluarea cantitativă a proteinuriei cu proteine cu greutate moleculare mică, se poate efectua o recoltare de urină de 24 de ore sau se poate evalua raportul dintre beta 2-microglobulină (ca exemplu de proteină LMW) și creatinină într-un specimen de urină.
Deoarece prezența proteinelor în urină este un simptom comun al afecțiunilor glomerulului și de regulă nu al tubilor renali, acest lucru poate fi înșelător, iar medicii pot confunda inițial boala Dent cu o formă de glomerulonefrită (inflamație a glomerulului) sau cu un sindrom nefrotic (scurgeri masive de proteine prin filtrul glomerular). O analiză mai detaliată a urinei va dezvălui că proteinele LMW constituie majoritatea proteinelor din urina pacienților cu boala Dent.
Sindromul Fanconi și nivelurile scăzute de fosfat seric
O multitudine de afecțiuni ereditare se caracterizează prin sindromul Fanconi și, prin urmare, ar trebui de asemenea să fie luate în considerare în diagnosticul diferențial al bolii Dent. Doar pentru a da câteva exemple, putem enumara tulburări genetice precum cistinoza, intoleranța ereditară la fructoză, galactosemia, tirozinemia, boala Wilson și diverse boli de stocare a glicogenului.
Sindromul Fanconi poate fi, de asemenea, dobândit în timpul vieții ca efect secundar al anumitor medicamente (de exemplu, valproat, deferasirox, cisplastin, ifosfamidă) sau poate apărea secundar anumitor boli renale, cancere precum mielomul multiplu, sindromul Sjögren sau hiperparatiroidismul. La copii, expunerea la metale grele poate provoca, de asemenea, sindromul Fanconi.
Hipercalciurie - excreție crescută de calciu în urină
Hipercalciuria, ca și proteinuria de tipul LMW, poate fi detectată doar prin teste de laborator. Când se examinează urina, aceasta este de obicei fără modificări semnificative pe sumarul de urină, deși hipercalciuria poate fi însoțită de hematurie - prezența de sânge în urină.Cauza hipercalciuriei în boala Dent nu este încă pe deplin înțeleasă. Un posibil mecanism este eșecul reabsorbției hormonului paratiroidian, o proteină cu moleculă mică care acționează asupra excreției de calciu. De asemenea, ar putea fi implicată și pierderea unei proteine care leagă vitamina D. Un alt mecanism ar putea fi creșterea eliberării de calciu din cauza resorbției osoa-se ce apare secundar acidozei metabolice, o altă caracteristică a bolii Dent.
Pentru a evalua excreția de calciu în urină, se recomandă o recoltare de urină de 24 de ore. Dacă acest lucru nu este posibil, de exemplu dacă copilul poartă încă scutece, se poate determina raportul dintre concentrația de calciu și cea de creatinină într-un eșantion de urină spontană, deși este mai puțin precis.
Calcificările renale (nefrocalcinoza) sau apariția de calculi renali (nefrolitiaza)
Concentrația crescută de calciu în urină duce la cristalizare și la formarea de calcificări în țesutul renal (nefrocalcinoză), precum și la formarea de calculi renali (nefrolitiază).
Calcificările renale și calculii renali sunt modificări ce pot fi vizualizate prin ultrasunete. Uneori, primul simptom care sugerează existența calculilor renali este sângele în urină – care poate fi observat uneori doar prin microscopie urinară (“hematurie microscopică”).
Calculii renali pot provoca și alte simptome, cum ar fi micțiuni dureroase (disurie), dorința de a urina frecvent, dureri abdominale (colici renale), obstrucția fluxului de urină sau infecții repetate ale tractului urinar.
Boala cronică de rinichi și insuficiența renală
Progresia bolii poate cauza dezvoltarea unei boli cronice de rinichi (CKD) cu o scădere progresivă a funcției renale.
Simptomele asociate cu boala cronică de rinichi foarte avansată includ pierderea poftei de mâncare, pierderea involuntară în greutate, oboseala și anemia.
În unele cazuri, uneori încă de la vârsta de 30-50 de ani, persoanele afectate pot dezvolta insuficiență renală și necesită dializă sau transplant de rinichi.
Alte simptome
- Unele persoane cu boala Dent pot dezvolta, de asemenea, boli ale oaselor, cum ar fi scăderea densității osoase (osteomalacie) și rahitism hipofosfatemic, o afecțiune cauzată de un transport deficitar al fosfatului și de un metabolism alterat al vitaminei D în rinichi.
-
La copiii cu boala Dent, ritmul de creștere poate fi mai lent decât în mod normal, ceea ce duce adesea la o statură mică. De asemenea, copiii pot prezenta dureri osoase și dificultăți la mers. Din cauza anomaliilor osoase, atât copiii, cât și adulții pot avea un risc crescut de fracturi osoase.
-
Unele persoane cu boala Dent au un deficit de vitamina A, ceea ce poate duce la afectarea vederii nocturne și la uscăciunea ochilor (xeroftalmie). În acest caz, deficitul de vitamina A este cauzat de pierderea în urină a unor molecule de tipul retinolului care leagă o proteină cu număr mic de molecule. Simptomele pot fi corectate prin suplimentarea corespunzătoare cu vitamina A.
-
Unele persoane cu boala Dent de tip 2 pot avea și alte simptome suplimentare, inclusiv o ușoară dizabilitate intelectuală, scăderea tonusului muscularși dezvoltarea motorie întârziată, precum și opacifierea cristalinului (cataractă), care de obicei nu afectează vederea.
Proteinuria cu greutate moleculară mică în combinație cu hipercalciuria sau nefrocalcinoza sau apariția de calculi renali în cazul unui băiat pot fi singurele simptome ale bolii și ar trebui să determine medicul să investigheze amănunțit posibilele cauze, astfel încât să stabilească clar etiologia.
Diagnosticul clinic al bolii Dent se bazează pe identificarea simptomelor caracteristice (a se vedea figurile 1 și 6), pe evaluarea unui istoric detaliat al pacientului și al familiei, pe o evaluare clinică amănunțită și pe diverse examene de specialitate.
Cu toate acestea, din cauza naturii diverse a simptomelor bolii, boala Dent ar trebui să fie luată în considerare și la bărbații care au:
• simptome de boală glomerulară (sindrom nefrotic rezistent la steroizi)
• disfuncție tubulară renală/Sindromul Fanconi
• nefrolitiază idiopatică
• boală renală cronică de etiologie necunoscută
Testele genetice moleculare pot detecta mutații în două gene despre care se știe că provoacă boala Dent, dar care nu sunt întotdeauna necesare dacă se poate pune un diagnostic clinic (de exemplu, proteinuria cu greutate moleculară mică și hipercalciuria la bărbați). Pe de altă parte, testele moleculare sunt recomandate pentru a diferenția această afecțiune de alte cauze genetice ale nefrocalcinozei și alte cauze ale bolii renale cronice. Trebuie reținut faptul că la aproximativ o treime dintre bărbații cu tabloul tipic al bolii Dent nu se evidențiază nicio mutație în cele 2 gene stabilite până acum ca fiind asociate cu boala Dent.
Biopsiile renale (prelevarea unei mici mostre de țesut renal pentru evaluare microscopică) sunt adesea efectuate la pacienții cu boli renale inexplicabile și proteinurie și hematurie semnificative, astfel încât unii pacienți cu boala Dent sunt supuși unei biopsii renale înainte de a fi pus diagnosticul. Rezultatele biopsiei sunt nespecifice și demonstrează scleroză glomerulară (GSFS) (a se vedea în glosar), fibroză interstițială (cicatrizare) și nefrocalcinoză.
Biopsia de rinichi nu este necesară pentru a diagnostica boala Dent și poate fi chiar înșelătoare.
Se poate confunda boala Dent cu o altă boală?
Există mai multe afecțiuni genetice rare caracterizate prin formarea de calculi renali sau la nivelul tractului urinar inferior în copilărie, asemănătoare celor observate în boala Dent.
Astfel de tulburări includ hiperoxaluria primară, sindromul hipercalciurie - hipomagneziemie -nefrocalcinoză (sindromul Michelis-Castrillo), deficitul de adenină fosforibosil-transferază (APRT) și cistinuria.
Hiperoxaluria primară (HP) | este un grup de tulburări metabolice genetice rare care se caracterizează prin acumularea unei substanțe cunoscute sub numele de oxalat în rinichi și în alte organe ale corpului. Persoanelor afectate le lipsește o enzimă care împiedică în mod normal acumularea de oxalat. |
Sindromul hipercalciurie - hipomagneziemie-nefrocalcinoză (sindromul Michelis-Castrillo, FHHNC) | este o boală genetică rară, moștenită în mod autozomal recesiv, definită prin pierderi urinare de magneziu și calciu. Caracteristicile principale ale bolii sunt hipomagneziemia, hipercalciuria și nefrocalcinoza, iar pacienții prezintă clinic poliurie/polidipsie și rahitism rezistent la vitamina D. FHHNC este rezultatul unor mutații în genele CLDN16 sau CLDN19. CLDN16 și CLDN19 codifică proteinele de joncțiune strânsă claudina-16 și, respectiv, claudina-19, care sunt exprimate în ramul gros ascendent al ansei Henle și formează un complex esențial pentru reabsorbția paracelulară a magneziului și calciului.Acești pacienți nu au hipokaliemie sau deficit de sare. Pacienții cu mutații în CLDN19 prezintă, de asemenea, anomalii oculare severe, cum ar fi miopie, nistagmus și coloboma. |
|
|
Deficitul de adenină fosforibosiltransferază (APRT) | e caracterizează prin produce-rea și excreția renală excesivă de 2,8-dihidroxidadenină (DHA), ceea ce duce la forma-rea de calculi renali și la leziuni renale induse de cristale (de exemplu, nefropatia cu cristale de DHA), care provoacă episoade de insuficiență renală acută și boală renală cronică progresivă. |
|
|
Cistinuria | este o boală ereditară autosomal recesivă caracterizată prin concentrații ridicate de cistină în urină, ceea ce duce la formarea de calculi de cistină în rinichi și în tractul urinar inferior. |
Sindromul faconi | O multitudine de afecțiuni ereditare se caracterizează prin sindromul Fanconi și, prin urmare, ar trebui de asemenea să fie luate în considerare în diagnosticul diferențial al bolii Dent. Doar pentru a da câteva exemple, putem enumara tulburări genetice precum cistinoza, intoleranța ereditară la fructoză, galactosemia, tirozinemia, boala Wilson și diverse boli de stocare a glicogenului. Sindromul Fanconi poate fi, de asemenea, dobândit în timpul vieții ca efect secundar al anumitor medicamente (de exemplu, valproat, deferasirox, cisplastin, ifosfamidă) sau poate apărea secundar anumitor boli renale, cancere precum mielomul multiplu, sindromul Sjögren sau hiperparatiroidismul. La copii, expunerea la metale grele poate provoca, de aseme-nea, sindromul Fanconi. |
Sindromul Lowe | Sindromul Lowe este o tulburare genetică rară caracterizată prin probleme de vedere, inclusiv opacifierea cristalinului (cataractă)-prezentă la naștere, probleme renale care se dezvoltă de obicei în primul an de viață și anomalii cerebrale asociate cu dizabilitate intelectuală. Simptomele specifice și gravitatea tulburării pot varia foarte mult de la o persoană la alta. Sindromul Lowe se moștenește tot X-linkat. Sindromul Lowe este cauzat de mutații în aceeași genă (OCRL1) care cauzează boala Dent de tip 2. Tulburarea se exprimă pe deplin doar la bărbați. |
Dacă proteinuria este simptomul initial al bolii, boala Dent poate fi ușor confundată cu bolile care afectează glomerulul (glomerulonefrita și sindromul nefrotic). Aceste boli sunt adesea tratate cu corticosteroizi care, desigur, nu ajută, deoarece boala Dent nu este o inflamație a rinichilor, ci o boală genetică. Faptul că glucocorticosteroizii nu ajută poate determina medicul să clasifice boala Dent ca fiind un „sindrom nefrotic rezistent la steroizi” înainte de a fi pus diagnosticul corect. Aceasta ar putea fi cu atât mai mult înșelătoare cu cât se face o biopsie renală și se demonstrează GSFS.
Cine va fi implicat în tratamentul meu/ copilului meu?
Tratamentul bolii Dent ar trebui să fie ghidat de un nefrolog și vizează, de obicei, reducerea simptomelor prin administrarea de medicamente care inhibă formarea calculilor renali, precum și prin administrarea de suplimente care corectează tulburările electrolitice și metabolice. Tratamentul poate necesita cooperarea coordonată a unei echipe de medici specialiști: pediatri, nefrologi și urologi, dieteticieni și alți profesioniști din domeniul sănătății.
Tratamentul constă în:
- Reducerea la minimum a depunerii depozitelor de calciu (tratament profilactic, prevenind formarea de calculi, așanumita profilaxie)
- Îndepărtarea calculilor din tractul urinar (tratament simptomatic)
- Tratamentul efectelor bolii, inclusiv corectarea tulburărilor electrolitice, precum și a efectelor insuficienței renale cronice progresive.
1. Hidratare adecvată > 3 litri / m² de suprafață corporală.
- Un aport adecvat, în acest caz mai mare decât media, de lichide este o intervenție importantă care reduce depunerea depozitelor de calciu în rinichi. Se consideră că lipsa unei hidratări adecvate reduce eficacitatea celorlalte metode preventive.
- Pentru a estima necesarul zilnic de lichide, suprafața corporală (BSA) poate fi calculată cu ajutorul unor calculatoare disponibile online sau folosind formula:
BSA=√(Greutatea corporală (kg) x înălțimea (cm)/3600)
- Nu uitați că, în situații precum diareea, febra, vărsăturile sau în cazul în care vă aflați întrun climat cald, nevoia de lichide crește.
- Prin urmare, o pierdere crescută de lichide sau un aport diminuat de lichide ar trebui să determine o atenție medicală imediată pentru a preveni progresia bruscă a bolii. În aceste cazuri, suplimentarea de lichide poate fi necesară chiar și pe cale intravenoasă, dacă calea orală se dovedește imposibilă. Pacienții, familia și profesorii trebuie să fie conștienți de acest lucru.
Vă rugăm să rețineți!:
• Întotdeauna purtați un document medical cu dumneavoastră cu patologiile dumneavoastră/ale copilului dumneavoastră.
• Aportul zilnic de lichide trebuie să depășească 2,5-3 litri/m² de suprafață corporală.
• Asigurați-vă că aveți întotdeauna la dispoziție o cantitate mare de lichide.
• Luați întotdeauna apă cu dumneavoastră atunci când vizitați locuri noi.
• Beți chiar dacă nu vă este sete - la intervale regulate pe parcursul zilei.
• Programați vizite frecvente la toaletă.
• Puteți seta mementouri pe telefonul mobil pentru a vă aminti să beți apă, puteți folosi, de asemenea, aplicații speciale pentru a înregistra câtă apă beți.
• Nu uitați să aveți întotdeauna sticle pline cu apă peste tot în apartament, în mașină, în rucsac sau în geantă.
Dieta
Consumul limitat de sare de masă reduce cantitatea de calciu excretată în urină și, prin urmare, reduce riscul de formare a calculilor renali.
Tratamentul medicamentos
Suplimentarea cu potasiu și fosfat
Deoarece boala Dent se caracterizează prin pierderi tubulare de minerale importante, cum ar fi potasiul, acestea trebuie să fie suplimentate pentru a menține con-centrațiile din sânge în limitele normale. La pacienții cu niveluri scăzute de fosfat (hipofosfatamie) și rahitism, se prescriu suplimente de fosfat. Suplimentarea cu fosfat poate reduce hipercalciuria, chiar și în absența hipofosfatemiei. Medicamentele care reduc cristalizarea calciului (în combinație cu aportul de lichide) pot reduce și mai mult riscul de formare a calculilor. Cele mai bune rezultate sunt obținute atunci când medicamentele sunt luate la intervale regulate în timpul zilei.
Citratul de potasiu formează complexe solubile cu calciul din urină, reducând astfel disponibilitatea calciului pentru formarea cristalelor.
Citratul este metabolizat în ficat în bicarbonat și duce la alcalinizarea sângelui și urinii (pH mai mare al sângelui și al urinii). În aceste condiții, mai puțin citrat este reabsorbit în tubii renali și acesta este excretat în urină mai mult. Citratul se leagă de calciu și reduce disponibilitatea calciului pentru formarea calculilor. Doza de citrat este ajustată individual pe baza rezultatului testului pH-ului urinar, care poate fi testat cu ajutorul hârtiei indicatoare de pH.
Valorile țintă ale pH-ului se situează între 6,2 și 7,4.
Tratamentul cronic cu citrat poate întârzia progresia bolii renale și chiar preveni formarea calculilor renali.
Diureticele tiazidice sunt adesea prescrise în boala Dent pentru a reduce hipercalciuria. Cu toate acestea, utilizarea lor este limitată de efecte secundare precum hipovolemia (scăderea lichidelor corporale, pierderea de apă) și hipokaliemia (scăderea nivelului seric de potasiu). Prin urmare, acest tratament trebuie să fie monitorizat îndeaproape de către medicul curant și se recomandă prudență suplimentară în cazul scăderii aportului de lichide sau al creșterii pierderilor de lichide.
Unii nefrologi prescriu medicații de tip IECA (inhibitori ai enzimei de conversie) în încercarea de a reduce proteinuria. Aceste medicamente scad presiunea de filtrare în glomeruli și, prin urmare, cantitatea de proteine care traversează filtrul glomerular. Acest tratament este controversat deoarece problema în boala Dent este reprezentată de scăderea absorbției proteinelor în tubii renali și nu de creșterea filtrării în glomeruli. Până în prezent, nu a fost efectuat niciun studiu pentru a testa dacă inhibitorul ACE este benefic în boala Dent.
este o metodă minim invazivă pentru îndepărtarea calculilor din tractul urinar prin accesarea rinichiului prin ureter și zdrobirea acestora direct cu ajutorul laserului. Sub anestezie generală, un endoscop este introdus în vezica urinară prin uretră. Se canulează ureterul și se vizualizează calculul. În funcție de mărimea calculului, fragmentele vor fi suficient de mici pentru a trece spontan sau pot fi scoase cu ajutorul endoscopului.
Chiar și în zilele noastre, boala Dent este adesea diagnosticată doar atunci când funcția renală este deja afectată în mod semnificativ. În aceste cazuri, este necesar un tratament al insuficienței renale cronice și al complicațiilor acesteia.
Pentru a menține funcția renală cât mai mult timp posibil, este important să se acorde o atenție deosebită factorilor care pot fi dăunători pentru funcția renală. Din acest motiv, este recomandat:
- De a evita medicamentele care pot afecta rinichii, cum ar fi medicamentele antiin-flamatoare nesteroidiene (“AINS”) - cum ar fi Ibuprofen, Naproxen etc., care sunt disponibile fără prescripție medicală în multe farmacii. Există o serie de alte medi-camente care trebuiesc evitate - medicul dumneavoastră curant va fi la curent cu acest lucru.
- Evitarea sau utilizarea foarte atentă a substanțelor de contrast pentru examinările radiologice, cum ar fi tomografia computerizată (CT).
- Întotdeauna, indiferent de tipul de alte afecțiuni medicale, alertați medicul cu privire la diagnosticul de boală Dent, pentru ca acesta să poată ajusta tratamentul sau să programeze controale suplimentare, dacă este necesar.
În cazul insuficienței renale în stadiu terminal, când rinichii nu pot excreta suficiente deșeuri metabolice pentru a menține organismul în viață, se începe dializa sau se efectuează un transplant de rinichi.
Dializaeste o procedură prin care funcțiile de bază ale rinichilor, și anume eliminarea apei și a deșeurilor metabolice, sunt pre-luate de un aparat. Există două tipuri de dializă: hemodializa și dializa peritoneală. În cazul hemodializei, sângele este pompat printrun filtru, unde este curățat, iar excesul de lichid este eliminat. Această metodă se efectuează de obicei în spital, de exemplu de 3-4 ori pe săptămână, timp de câteva ore.
Dializa peritoneală presupune administrarea și îndepărtarea repetată a lichidului de dializă în/din cavitatea abdominală prin intermediul unui cateter. Această metodă poate fi efectuată la domiciliu cu ajutorul unui aparat special, de obicei în timpul nopții, în timp ce pacientul doarme.
Până în prezent, nu a fost dezvoltat niciun tratament etiologic pentru boala Dent. De asemenea, din cauza diversității simptomelor care apar, nu există un tratament standard. Din cauza rarității bolii Dent, lipsesc studiile clinice pe un grup mare de pacienți pentru a dovedi eficiența unor medicamente precum citrații sau tiazidele. Cu toate acestea, experimentele pe modele animale ale bolii Dent au adus informații importante. Cercetările privind terapia genică pentru tratamentul bolii Dent sunt în curs de desfășurare. Datele experimentale arată că funcția defectuoasă a proteinei CLC5 mutantă în boala Dent de tip 1 ar putea fi salvată prin așanumitul tratament cu molecule mici.
Pacienții cu boala Dent prezintă un risc ridicat de deshidratare și stările precum febra, diareea/vărsăturile pot necesita tratament și terapie cu lichide în spital. De asemenea, este important să se monitorizeze îndeaproape electroliții. În cazul în care pacienții au litiază renală, acest lucru ar putea duce la obstrucția tractului urinar care necesită intervenții urologice urgente pentru a preveni deteriorarea funcției renale.
Informați chirurgul / anestezistul despre diagnosticul de boală Dent. Evaluarea preoperatorie a funcției renale și a electroliților din sânge (în special a potasiului) trebuie efectuată la toți pacienții cu boala Dent. Dacă este posibil, contactați nefrologul (pediatru) care se ocupă de dumneavoastră/copilul dumneavoastră înainte de o intervenție chirurgicală sau de alte intervenții medicale pentru a discuta cerințele/nevoile speciale sau restricțiile pentru dumneavoastră/copilul dumneavoastră.
Evoluția imprevizibilă și riscul unei deteriorări bruște a funcției renale constituie o povară psihologică ridicată - atât pentru pacienții afectați, cât și pentru familiile acestora. Majoritatea pacienților, inclusiv părinții acestora, au nevoie de sprijin psihologic.
Sau care vor fi rezultatele pe termen lung ale tratamentului?
Pe baza observațiilor anterioare ale pacienților cu boala Dent, rinichii încetează să mai funcționeze între 30 și 50 de ani la 30-80% dintre bărbații cu boala Dent. Din cauza rarității bolii, există o lipsă de date care să evalueze impactul diagnosticului precoce asupra prognosticului ulterior. Cu toate acestea, se pare că intervențiile la timp reduc dezvoltarea calcifierii renale și formarea de calculi, ceea ce ar putea încetini progresia insuficienței renale.
Cum și unde pot obține mai mult ajutor?
În multe țări există grupuri de sprijin pentru pacienții cu boala Dent. Boala Dent este o boală rară și nu este înțeleasă în totalitate. Schimbul de informații și de experiențe poate fi foarte util pentru pacienți și familiile acestora. Grupurile de sprijin și fundațiile pentru pacienți organizează întâlniri, conferințe, precum și tabere de vacanță.
Vă invităm să găsiți linkurile către grupu-rile de pacienți cu boala Dent pe site-ul web al pacienților ERKNet.
Dacă aveți alte întrebări sau aveți nevoie de ajutor, nu ezitați să vă adresați medicului dumneavoastră de familie, nefrologului pediatru sau nefrologului.
| Inhibitorii ACE | o clasă de medicamente care reduc presiunea de filtrare în rinichi și reprezintă pilonul principal al tratamen-tului bolilor glomerulare. |
| Aminoacidurie | cantități anormal de mari de aminoacizi în urină. |
| Creatinină | un produs metabolic care circulă în sânge, care este filtrat de rinichi și excretat în urină. Creatinina nu este dăunătoare, dar este utilizată ca indicator al funcției rinichilor: Cu cât concentrația de creatinină în sânge este mai mare, cu atât funcția renală este mai proastă. |
| Boala cronică de rinichi (CKD) | afectare progresivă și ireversibilă a rinichilor care poate duce la insuficiență renală în câteva luni sau ani. Deoarece rinichii nu se pot regenera, nu există niciun tratament pentru a inversa boala cronică de rinichi, dar există tratamente care încetinesc progresia bolii dacă sunt puse în aplicare la timp. |
| Dializă | metodă de eliminare a deșeuri-lor metabolice și a excesului de apă din corp. Există două tipuri principale de dializă: hemodializa și dializa peritoneală. În cazul hemodializei, sângele este pompat printrun filtru cu ajutorul unui aparat. Dializa peritoneală presupune administrarea și îndepărtarea repetată a lichidului de dializă în/din abdomen, care, de asemenea, curăță sângele. |
| Boala de rinichi în stadiu terminal (ESKD) | cea mai avansată formă de boală renală, când rinichii au încetat să mai funcționeze (totuși, pot produce încă urină de foarte proastă calitate). Aceasta înseamnă că este necesară terapia de substituție renală (dializă sau transplant de rinichi). |
| Sindromul Fanconi | un set de simptome cauzate de un defect în prima parte a ne-fronului (tubul proximal), care provoacă o tulburare în resorbția aminoacizilor (aminoacidurie), glucoză, fosfat, acid uric, citrat, proteine mici, magneziu, potasiu, calciu, bicarbonat și apă. |
Glomeruloscleroza focală și segmentală (GSFS) | o afecțiune în care apare țesut cicatricial în filtrele renale (glomeruli), putând duce la insuficiență renală. GSFS se manifestă, de obicei, prin cantități mari de proteine în urină. |
| Gena | unitatea genetică care conține instrucțiunile (“rețeta”) de producere a fiecărei proteine din organism. |
Glomeruli |
|
| GFR) rata de filtrare glomerulară | descrie rata la care rinichii filtrează produse-le reziduale din sânge. În mod normal, GFR este mai mare de 90 ml/min/1,73 m2 , o valoare mai mică indicând o funcție renală deficitară. O valoare mai mică de 30 ml/min/1,73 m2 corespunde unei insuficiențe renale severe, la aproximativ |
| Transplantul de rinichi | intervenție chirurgicală prin care se pune un rinichi sănătos la o persoană al cărei rinichi nu mai funcționează (boală renală în stadiu terminal). |
| Sindromul Lowe- sindrom | oculo-cerebro-renal, cauzat de mutații în aceeași genă (OCRL1) care provoacă boala Dent de tip 2. Este, de asemenea, moștenită X-linkat recesiv și afectează doar bărbații. |
| Hematurie macroscopică | prezența vizibilă a sângelui în urină. |
| Hematurie microscopică | prezența unei cantități mici de globule roșii (eritrocite) în urină. Culoarea urinei este normală, eritrocitele sunt vizibile doar prin examin-are microscopică. |
| Nefrocalcinoză | apariția a numeroase calcificări punctiforme în țesutul renal care reflectă depunerea de cristale de calciu. Aceste modificări sunt vizibile cu ajutorul ultrasunetelor. Nefrocalcinoza poate predispune la apariția calculilor renali. |
| Nefronul | este unitatea funcțională și structurală de bază a rinichiului, este for-mat din două părți: filtrul renal (glomeru-lul) și tubul în care are loc reabsorbția și secreția de substanțe. |
| Sindromul nefrotic | o afecțiune în care glomerulii (filtrele renale) pierd cantități excesive de proteine, ceea ce duce la un nivel scăzut de proteine în sânge și la retenția de lichide în organism, ceea ce duce adesea la umflarea vizibilă a ochilor și a picioarelor. |
| Osteomalacia | “înmuierea” oaselor cauzată de afectarea metabolismului osos normal, în principal din cauza aportului inadecvat de fosfat, calciu și vitamina D. Poate fi cauzată și de eliberarea crescută de calciu din oase. |
| Polidipsie | consumul excesiv de lichide. Acesta poate fi un simptom al unui număr de boli care cauzează pierderi de apă și care au ca rezultat o sete excesivă. Poliurie - producție de urină anormal de mare (de exemplu, mai mult de 3 litri pe zi la adulți). |
| Tubul renal | parte a nefronului, unde urina primară din glomerul este modifi-cată prin resorbția și secreția de mol-ecule. În tubi se modifică aproximativ 150 de litri de urină primară, rezultând aproximativ 1,5 litri de urină excretată în vezica urinară. Tubul este format din mai multe secțiuni: tubul proximal, ansa Henle, tubul distal și canalul colector. |
| Rahitism | deformări osoase cauzate de tulburări ale metabolismului calciu-fosfat. |
| Tubulopatii | boli renale rare în care funcția tubulară renală este afectată, în timp ce glomerulii funcționează normal. |
| Urolitiaza (nefrolitiaza) | formarea de calculi în tractul urinar (în rinichi). |
Gianesello L, Del Prete D, Anglani F, Calò LA.Genetics and phenotypic heterogeneity of Dent disease: the dark side of the moon.Hum Genet.2021;140(3):401-421. doi: 10.1007/s00439-020-02219-2. Epub 2020 Aug 29. PMID: 32860533
Anglani F, Gianesello L, Beara-Lasic L, Lieske J. Dent disease: a window into calcium and phosphate transport. J Cell Mol Med. 2019;23:7132–7142. doi:10.1111/jcmm.14590.-DOI-PMC–PubMed
van Berkel Y, Ludwig M, van Wijk J, Bökenkamp A. Proteinuria in Dent disease: a review of the literature. Pediatr Nephrol. 2017; 32(10): 1851–1859.Published online 2016 Oct 18. doi: 10.1007/s00467-016-3499-x
PMCID: PMC5579149 PMID: 27757584
Zaniew M, Mizerska-Wasiak M, Załuska-Leśniewska I, Adamczyk P, Kiliś-Pstrusińska K, Haliński A, Zawadzki J, Lipska-Ziętkiewicz BS, Pawlaczyk K,Sikora P, Ludwig M, Szczepańska M.Dent disease in Poland: what we have learned so far? Int Urol Nephrol. 2017;49(11):2005-2017. doi:10.1007/s11255-017-1676-x. Epub 2017 Aug 16. PMID: 28815356
Deng H, Zhang Y, Xiao H, Yao Y, Zhang H, Liu X, Su B, Guan N, Zhong X, WangS, Ding J, Wang F. Phenotypic spectrum and antialbuminuric response to angiotensin converting enzyme inhibitor and angiotensin receptor blocker therapy in pediatric Dent disease. Mol Genet Genomic Med. 2020Aug;8(8):e1306. doi: 10.1002/mgg3.1306. Epub 20203.PMID: 32495484
rarediseases.org/rare-diseases/dent-disease/
Ehlayel AM, Copelovitch L.Update on Dent Disease. Pediatr Clin North Am.2019;66(1):169-178. doi: 0.1016/j.pcl.2018.09.003.PMID: 30454742 Review.
Jin YY, Huang LM, Quan XF, Mao JH. Dent disease: classification, heterogeneity and diagnosis. World J Pediatr. 2021;17(1):52-57. doi:10.1007/s12519-020-00357-1. Epub 2020 Apr 4.PMID: 32248351
Liu J, Sadeh TT, Lippiat JD, Thakker RV, Black GC, Manson F. Small molecules restore the function of mutant CLC5 associated with Dent disease.J Cell MolMed. 202;25(2):1319-1322. doi: 10.1111/jcmm.16091.Epub 2020 Nov 16.PMID: 33200471