NEFROPATIA HNF1B

As anomalias (variantes) de um gene específico, denominado gene do fator de transcrição nuclear do hepatócito 1-beta (HNF1B), dão origem a uma proteína que regula a função de muitos outros genes e participa assim no desenvolvimento de numerosos órgãos, incluindo:

- os rins
- o pâncreas
- o sistema reprodutor
- o fígado

No rim, o HNF1B é necessário para as etapas essenciais do desenvolvimento renal com a padronização do nefrónio (o nefrónio é uma unidade funcional e estrutural básica do rim) e a segmentação do rim. A ausência do fator de transcrição resulta em unidades funcionais rudimentares, sem túbulos maduros, o que resulta em perturbações das funções tubulares e na ocorrência frequente de quistos renais. Muito raramente, o desenvolvimento de todas as estruturas renais acima referidas é afetado e as alterações podem também ser de gravidade variável. Isto explica o facto de a mutação HNF1B não ser responsável apenas por um padrão de doença específico, nem por uma doença renal específica.

► As manifestações extra-renais consistem em diabetes MODY 5, perturbações do desenvolvimento neurológico, malformações do trato genital, gota (que se deve a um nível anormalmente elevado de ácido úrico no sangue, ver abaixo) e enzimas hepáticas elevadas.

A nefropatia HNF1B é o “termo genérico” que inclui os vários fenótipos renais da doença, que vão desde anomalias anatómicas como as anomalias congénitas do crónica túbulo-intersticial e cística, todas elas devidas a alterações no gene HNF1B.

O que é típico é o grau variável de comprometimento dos rins e um declínio lentamente progressivo da função renal.

A nefrite túbulo-intersticial típica é caraterizada por alterações pouco significativas
- no exame de urina,
- insuficiência renal lentamente progressiva e
- a biópsia renal
- quando efetuada, confirma um quadro de fibrose intersticial e atrofia tubular

Outras alterações típicas são:
- ​​​​​​​hiperuricemia - um nível elevado e anormal de ácido úrico no sangue e
- gota - doença causada por níveis persistentemente elevados de ácido úrico no sangue, uma vez que o ácido úrico cristaliza e os cristais se depositam nas articulações, tendões e tecidos circundantes, resultando num ataque de gota (articulações vermelhas, sensíveis, quentes e inchadas).

Um fenótipo semelhante é normalmente encontrado em doentes com variantes heterozigóticas dos genes UMOD, MUC1 e REN, causando uma forma autossómica dominante de nefrite túbulo-intersticial.

Por este motivo, a nefropatia por HNF1B é atualmente classificada como fazendo parte do grupo de doenças denominadas doença renal tubulointersticial autossómica dominante (ADTKD), juntamente com as mutações ADTKD-UMOD, ADTKD-MUC1, ADTKD-REN e ADTKD-SEC61A1, mas, além disso, e não raramente, o termo “ADTKD” limitase apenas aos casos relacionados com HNF1B em que a fibrose túbulo-intersticial é a principal manifestação confirmada.

A doença renal túbulo-intersticial autossómica dominante
constitui um grupo de doenças que cursam com a presença de alterações inespecíficas na análise de urina, doença renal crónica lentamente progressiva (DRC) e hereditariedade autossómica dominante (ver abaixo).

Estas doenças são caracterizadas por:
- herança autossómica dominante (ver abaixo)
- proteinúria ausente ou pouco significatica (ver no glossário)
- progressão lenta da disfunção renal
- rins normais ou de pequenas dimensões na ecografia
- perda da capacidade de concentração renal (concentração da urina)
- anomalias microscópicas das estruturas renais (túbulos) e do tecido circundante (lesões “túbulo-intersticiais”).

A nefropatia HNF1B é uma doença genética rara cuja frequência não foi determinada com exatidão (provavelmente 1 em 50.000/80.000 pessoas).

A doença é herdada de forma autossómica dominante, o que significa que basta uma cópia afetada do gene para que surjam os sintomas da doença. Assim, os descendentes de um doente que sofra desta doença têm 50% de hipóteses de herdar e desenvolver a doença.

No entanto, até 50 % dos casos são causados por variantes “de novo” no gene HNF1B, o que explica a ausência de história familiar em muitos doentes.
A chamada variante “de novo” significa que a variante invulgar não foi transmitida por nenhum dos pais (ambos os pais têm um gene normal), mas a alteração/variante genética na criança ocorre espontaneamente durante o processo de desenvolvimento.

Além disso, observou-se que as variantes do gene HNF1B são frequentemente acompanhadas por anomalias de pelo menos 14 outros genes na mesma área cromossómica. Este fenómeno é conhecido como síndrome de 17q12. Síndrome de MICRODELEÇÃO. Os sintomas que ocorrem, especialmente os sintomas neurológicos, são vistos apenas no contexto desta síndrome de microdeleção, não estão diretamente relacionados com a variante do gene HNF1B, mas com a deleção de alguns outros genes localizados nesta área do cromossoma 17 (ver mais sobre isso abaixo em SINTOMAS).

Uma vez que apenas uma cópia afetada de um determinado gene é suficiente para a ocorrência dos sintomas da doença (ver acima), a probabilidade de a doença ocorrer noutro membro da família é muito maior do que no caso de doenças herdadas de forma recessiva. O descendente de uma pessoa com a variante HNF1B tem 50% de hipóteses de herdar esta variante e a doença.

Os sintomas da doença ocorrem com uma variabilidade muito elevada, mesmo dentro da mesma família, e a evolução ligeira da doença num membro da família não garante o mesmo quadro clínico no seu descendente.
Além disso, a penetrância incompleta é comum: por exemplo, um membro da família com a variante do gene HNF1B pode ter DRC, diabetes e gota; um segundo membro da família com a mesma variante pode ter um rim solitário e um terceiro pode ser assintomático.

Nota:
Os doentes que desejam ter filhos devem receber aconselhamento genético. O conhecimento da variante do HNF1B na família pode permitir o rastreio pré-natal, caso os pais queiram saber no início da gravidez se o feto é portador da variante do gene HNF1B. No entanto, ao detetar a variante, não é possível prever o tipo defenótipo que daí resultará: a variabilidade clínica e a penetrância incompleta são as características das alterações do gene HNF1B.
Quando a variante HNF1B é identificada, também é possível efetuar um teste genético nos outros membros da família.
Pode também valer a pena rastrear os pais dos doentes afetados, uma vez que podem apresentar fenótipos mais ligeiros que ainda não foram detetados anteriormente.
Como mencionado antes, os doentes afetados são frequentemente portadores de uma variante de novo, pelo que não serão encontrados outros membros da família portadores desta variante do gene HNF1B , mas o descendente da pessoa afetada pode herdar a variante.

Nefropatia por HNF1B é reconhecida como uma doença com múltiplas manifestações extrarrenais, apenas uma minoria de casos apresentará apenas manifestações renais. Os doentes apresentam tipicamente anomalias renais, como quistos renais e displasia renal, associadas à diabetes mellitus devido à atrofia pancreática e também possíveis malformações genitais, bem como a ocorrência de enzimas hepáticas elevadas e algumas outras anomalias laboratoriais, como um nível elevado de ácido úrico ou um nível baixo de magnésio.

O espetro da gravidade da doença e dos sintomas pode variar muito, desde a diabetes MODY isolada (ver abaixo) ou o envolvimento renal isolado até à doença multiorgânica. Uma vez que o HNF1B é expresso predominantemente no fígado, intestino, pâncreas, rins e trato urogenital, a ocorrência de anomalias fenotípicas pode envolver todos estes órgãos.

As malformações renais com uma doença túbulo-intersticial parecem ser as manifestações mais comuns da doença renal. 

► Os doentes podem desenvolver doença renal crónica desde a infância; no entanto, a progressão gradual, a análise de urina pouco alterada e o declínio lento da função renal ao longo da idade adulta são uma caraterística da doença.

No feto, os rins hiperecogénicos com tamanho normal ou ligeiramente aumentado são o fenótipo renal mais frequente.

Na infância, a nefropatia HNF1B é tipicamente caracterizada por anomalias anatómicas, como rins multiquísticos ou displásicos (ver abaixo), bem como doença renal crónica e uma série de outras manifestações extra-renais.

Nos adultos, o fenótipo renal é descrito com menos frequência e é normalmente caracterizado por doença renal crónica lentamente progressiva acompanhado de disfunção tubular.

Sintomas de deficiência de potássio

problemas digestivos/constipação, cãibras musculares, fraqueza muscular, falta de concentração, palpitações cardíacas, contusão, depressão, formigueiro/entorpecimento nos braços e pernas, dificuldades respiratórias

Sintomas de deficiência de magnésio

espasmos e cãibras musculares, arritmia, fadiga, fraqueza muscular, irritabilidade e nervosismo, dores de cabeça, incapacidade de dormir, desequilíbrio hormonal, perturbações mentais

A hipomagnesemia (magnésio sérico (Mg2+) <0,7 mmol/L) 

é o distúrbio eletrolítico mais comum em doentes com nefropatia HNF1B. Estimase que a penetrância deste sintoma varie entre 25 e 75% e é causada por hipermagnesiuria (aumento da perda de magnésio na urina) que se deve em parte ao controlo da expressão de outros genes pelo HNF1B no túbulo distal.

A hipocaliémia

resulta da perda tubular de potássio devido a uma perturbação do transporte tubular e persiste apesar do agravamento do declínio renal.

A hipocalciuria

é frequente em doentes com nefropatia HNF1B. A penetrância exacta da hipocalciuria é desconhecida porque o intervalo de referência para a excreção renal de cálcio (Ca2+) não tem um limite inferior geralmente estabelecido. No entanto, vários estudos demonstraram que os níveis de Ca2+ urinário são significativamente mais baixos em doentes com defeitos HNF1B.

Hiperuricemia

Os doentes com a variante HNF1B têm frequentemente níveis elevados de ácido úrico, o que pode levar a sintomas de gota numa idade precoce em ambos os sexos.

A gota

é um termo geral para uma variedade de condições causadas por níveis persistentemente elevados de ácido úrico no sangue, à medida que o ácido úrico cristaliza e os cristais se depositam nas articulações, tendões e tecidos circundantes, resultando num ataque de gota com articulações vermelhas, sensíveis, quentes e inchadas.

O grau de insuficiência renal varia muito entre os indivíduos afetados, podendo ir desde uma função normal até uma função significativamente reduzida já ao nascimento. Na maioria das vezes, há uma deterioração gradual da função renal, e a progressão da doença é bastante lenta durante o desenvolvimento da criança. A maior deterioração da função renal surge normalmente na idade adulta. Embora a doença progrida normalmente ao longo de vários anos, também é possível que ocorra uma progressão súbita e irreversível, levando à insuficiência renal e à necessidade precoce de tratamento de substituição dos rins (diálise ou transplante renal).
Apesar da prevalência da diabetes mellitus (ver abaixo), a chamada nefropatia diabética (lesão renal induzida pela diabetes) é extremamente rara em doentes com variantes do HNF1B.

A progressão para insuficiência renal crónica causada pela variante HNF1B, bem como o potencial desenvolvimento de nefropatia diabética, são geralmente determinados por uma série de outros fatores associados.

Mesmo no caso de uma doença renal grave e de uma função renal deficiente, os sintomas podem ser discretos, sobretudo quando a doença se desenvolve lentamente e o doente se adapta às alterações. Só com o passar do tempo, nas fases avançadas da doença, é que surgem sintomas de insuficiência renal, ou então quando ocorre uma queda súbita da função renal e o organismo não tem tempo para se adaptar.

Inchaço ou retenção de líquidos

Se a urina for excretada em quantidade insuficiente, acumulase líquido nos tecidos. Inicialmente, é mais visível o inchaço da parte inferior das pernas ou o inchaço da face, sobretudo após o repouso noturno.

A hipertensão

ou seja, a pressão arterial elevada, ocorre em consequência de um aumento da resistência vascular, bem como da retenção de água no organismo. A pressão arterial elevada, por sua vez, tem um efeito negativo na função renal e este círculo vicioso requer normalmente medicamentos para o evitar. A pressão arterial elevada pode ser tanto uma causa como uma consequência da doença renal crónica. Uma pressão arterial demasiado elevada danifica os pequenos vasos sanguíneos dos rins, provocando a destruição do tecido renal. Além disso, a hipertensão arterial persistente sobrecarrega o coração e danifica a parede dos vasos sanguíneos, provocando a aterosclerose. Os sintomas sugestivos de hipertensão incluem dores de cabeça, perturbações visuais, dores no peio, entre outros.

Anemia

devido à diminuição da produção renal de eritropoietina, que estimula a medula óssea a formar sangue novo. Os sintomas da anemia são a fadiga, a diminuição da forma física e da tolerância ao exercício, a palidez da pele e a suscetibilidade a infeções.

A desmineralização óssea

é o resultado da redução da síntese de vitamina D, do aumento da excreção urinária de fosfato e da desregulação secundária do metabolismo ósseo mineral. Pode levar a fraturas, deformações ósseas e perturbações do crescimento.

O baixo crescimento

resulta da desmineralização óssea, mas também da perda de apetite e da resistência dos tecidos à ação normal da hormona de crescimento.

A função renal é avaliada através da determinação da taxa de filtração glomerular estimada (TFGe), calculada a partir da creatinina, da idade, do sexo e da altura. Existem diferentes fórmulas para este cálculo, a atual e mais recomendada é a fórmula CKD-EPI de 2021, anteriormente era também utilizada a fórmula MDRD ou Cockcroft-Gault.
Nas crianças até aos 16 anos, a TFG é estimada utilizando a depuração da creatinina de Schwartz calculada a partir do valor da creatinina sérica e do comprimento do corpo: 

TFG = (0,43 x comprimento (cm))/creatinina sérica (mg/dL)

Dado que a creatinina sérica depende da massa muscular e, por conseguinte, é suscetível de erro (distrofia, baixa estatura, massa muscular reduzida), atualmente, podemos também determinar a TFG utilizando a cistatina C. Nas crianças, sempre que possível, o valor da TFG deve ser determinado usando ambos os marcadores – a creatinina e a cistatina C séricas, bem como o comprimento do corpo.

A diabetes pode afetar 50-70% dos doentes com variantes HNF1B. Manifestase normalmente entre os 10 e os 40 anos de idade, mas pode ocorrer em qualquer idade. O pico de incidência ocor- re durante a puberdade e também durante a gravidez nas mulheres. A diabetes mellitus associada às variantes do HNF1B é classificada como MODY 5 (maturity-onset diabetes of the young).

A diabetes MODY 5 não tem sensibilidade aos medicamentos orais habitualmente utilizados nas fases iniciais da diabetes mellitus tipo 2, pelo que a maioria dos doentes passa rapidamente para o tratamento com insulina. O controlo dos níveis de glicose/açúcar no sangue é feito principalmente através da insulina, que é produzida pelo pâncreas. A insulina permite que a glicose seja transportada para as células e seja metabolizada como fonte de energia. Se o pâncreas não produzir insulina suficiente, o transporte da glicose para as células é prejudicado e desenvolvem-se sintomas de diabetes.

A tolerância diminuída à glicose e a diabetes mellitus raramente são observadas na infância, mas desenvolvem-se mais tarde na evolução clínica da doença HNF1B. No entanto, em determinadas circunstâncias, por exemplo, após um transplante renal com doses elevadas concomitantes de corticóides, tacrolimus ou ambos, a diabetes mellitus pode ser desmascarada em doentes com HNF1B, exigindo um tratamento específico e, frequentemente, uma alteração do regime de tratamento imunossupressor. A diabetes de início recente após o transplante é uma complicação grave que compromete a função do enxerto renal. Por conseguinte, o rastreio das variantes do HNF1B deve ser considerado antes do transplante em doentes com insuficiência renal causada por displasia renal (cística). Num subgrupo de doentes, a doença HNF1B pode manifestar-se primeiro como uma perturbação do metabolismo da glicose.

fígado

Foi detetada uma atividade elevada das enzimas hepáticas em 13-40% dos doentes, mas existe um elevado grau de variabilidade entre os diferentes estudos. Os resultados da ecografia hepática parecem ser normais na maioria dos casos relatados até agora. As anomalias do trato genital resultantes da aplasia do ducto mülleriano e da falha na fusão dos ductos müllerianos são muitas vezes descritas em doentes com variantes do HNF1B.

Órgãos reprodutores

Em geral, as malformações do trato genital são um achado inconsistente. No entanto, quando são combinadas com anomalias renais, a análise da variante HNF1B parece ser aconselhável.

• As anomalias dos órgãos reprodutores são frequentemente encontradas em mulheres afetadas, por exemplo, o desenvolvimento anormal do útero (por exemplo, útero bicórnio).

Estas perturbações podem causar dificuldades em engravidar e em chegar ao fim da gravidez. No entanto, a estrutura atípica do útero nem sempre impede o bom desenvolvimento da gravidez, podendo também permitir uma descendência saudável.
Estas anomalias são normalmente diagnosticadas através de ecografia.
Por vezes, anomalias genitais como o criptorquidismo ou a hipospádia também são observadas em rapazes com variantes HNF1B (ver abaixo a explicação destes termos).

Cerca de metade dos doentes com variantes do HNF1B apresentam deleção de mais do que um gene na região do cromossoma 17q12, que engloba o gene HNF1B e, pelo menos, 14 genes adicionais. A deleção do 17q12 tem penetrância incompleta e a sua expressividade é altamente variável, indo desde anomalias graves, levando à insuficiência renal antes do nascimento, até problemas leves ou inexistentes. Embora 70% das deleções ocorram de novo, foram registados casos em que a deleção foi herdada de um progenitor assintomático. 

Esta microdeleção 17q12, para além dos sintomas que ocorrem devido a variantes do HNF1B, também tem sido associada a um risco acrescido de perturbações do desenvolvimento neurológico, como o autismo. Algumas pessoas com síndrome de deleção 17q12 têm convulsões e/ou anomalias dos olhos, fígado, cérebro, genitais ou outros sistemas. A síndrome de microdeleção 17q12 também é herdada de forma autossómica dominante. As pessoas com microdeleções 17q12 têm um fenótipo facial caraterístico, embora subtil e normalmente não óbvio na vida quotidiana. A macro- cefalia é comum, juntamente com sobrancelhas altas e arqueadas, achatamento da região malar e pregas do epicânto. A baixa estatura patológica é possível e, em muitos casos, ocorre uma forma corporal caraterística “baixa e atarracada”. O atraso na fala é comum, independentemente do funcionamento intelectual. A associação mais marcante entre as microdeleções 17q12 e o neurodesenvolvimento é o aumento daprevalência de perturbações do espetro do autismo, com aumento significativo tanto no diagnóstico como nos traços subclínicos. A microdeleção 17q12 tem sido aponta- da como uma das principais causas genéticas dos transtornos do espetro autista de alto funcionamento. As anomalias do sistema reprodutor também estão associadas à microdeleção 17q12, particularmente no sexo feminino. As microdeleção 17q12 tem sido associada a malformações uterinas, na maioria das quais o útero e parte do canal vaginal estão ausentes.

Esta microdeleção 17q12, para além dos sintomas que ocorrem devido a variantes do HNF1B, também tem sido associada a um risco acrescido de perturbações do desenvolvimento neurológico, como o autismo. Algumas pessoas com síndrome de deleção 17q12 têm convulsões e/ou anomalias dos olhos, fígado, cérebro, genitais ou outros sistemas.

A síndrome de microdeleção 17q12 também é herdada de forma autossómica dominante. As pessoas com microdeleções 17q12 têm um fenótipo facial caraterístico, embora subtil e normalmente não óbvio na vida quotidiana. A macrocefalia é comum, juntamente com sobrancelhas altas e arqueadas, achatamento da região malar e pregas do epicânto. A baixa estatura patológica é possível e, em muitos casos, ocorre uma forma corporal caraterística “baixa e atarracada”. O atraso na fala é comum, independentemente do funcionamento intelectual. A associação mais marcante entre as microdeleções 17q12 e o neurodesenvolvimento é o aumento daprevalência de perturbações do espetro do autismo, com aumento significativo tanto no diagnóstico como nos traços subclínicos. A microdeleção 17q12 tem sido apontada como uma das principais causas genéticas dos transtornos do espetro autista de alto funcionamento. As anomalias do sistema reprodutor também estão associadas à microdeleção 17q12, particularmente no sexo feminino.

As microdeleção 17q12 tem sido associada a malformações uterinas, na maioria das quais o útero e parte do canal vaginal estão ausentes.

Falha no desenvolvimento normal do útero e da vagina, com função ovárica normal e genitais externos normais. As mulheres com esta perturbação desenvolvem características sexuais secundárias normais durante a puberdade (por exemplo, desenvolvimento mamário e pêlos púbicos), mas não têm um ciclo menstrual (amenorreia primária).

Novos dados demonstram que vários defeitos genéticos diferentes podem causar a síndrome e, neste caso, a doença pode ser considerada de origem multigénica, o que significa que diferentes genes podem ser responsáveis pela síndrome. A síndrome de microdeleção 17q12 (especialmente devido a variantes de LHX1 e HNF1B) pertence às regiões cromossómicas mais relatadas e os possíveis genes implicados.

Bleyer AJ, Wolf MT, Kidd KO, Zivna M, Kmoch S. Autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease: more than just HNF1beta. Pediatr Nephrol. 2021,22:10.1007/s00467-021-05118-4. doi: 10.1007/s00467-021-05118-4. Online ahead of print. PMID: 34021396 Review.

Faguer S, Chassaing N, Bandin F, Prouheze C, Garnier A, Casemayou A, Huart A, Schanstra JP, Calvas P, Decramer S, Chauveau D. The HNF1B score is a simple tool to select patients for HNF1B gene analysis. Kidney Int. 2014 Nov;86(5):1007-15. doi: 10.1038/ki.2014.202. Epub 2014 Jun 4. PMID: 24897035

Lim SH, Kim JH, Han KH, Ahn YH, Kang HG, Ha IS, Cheong HI. Genotype and Phenotype Analyses in Pediatric Patients with HNF1B VariantVariants. J Clin Med. 2020, 21; 9(7):2320. doi: 10.3390/jcm9072320. PMID: 32708349

Bockenhauer D, Jaureguiberry G. HNF1B-associated clinical phenotypes: the kidney and beyond. Pediatr Nephrol. 2016 May;31(5):707-14. doi: 10.1007/s00467-015-3142-2. Epub 2015 Jul 8. PMID: 26160100

Bascur P MN, Ceballos O ML, Farfán U M, Gajardo H I, López C J. Detection of variantvariants of the HNF1B gene in children with congenital anomalies of the kidney and urinary tract]. Rev Chil Pediatr. 2018;89(6):741-746. doi: 10.4067/S0370-41062018005001204.PMID: 30725063

Okorn C, Goertz A, Vester U, Beck BB, Bergmann C, Habbig S, König J, Konrad M, Müller D, Oh J, Ortiz-Brüchle N, Patzer L, Schild R, Seeman T, Staude H, Thumfart J, Tönshoff B, Walden U, Weber L, Zaniew M, Zappel H, Hoyer PF, Weber S. HNF1B nephropathy has a slow-progressive phenotype in childhood-with the exception of very early onset cases: results of the German Multicenter HNF1B Childhood Registry. Pediatr Nephrol. 2019;34(6):1065-1075. doi: 10.1007/s00467-018-4188-8. Epub 2019 Jan 21. PMID: 30666461

Clissold RL, Hamilton AJ, Hattersley AT, Ellard S, Bingham C. HNF1B-associated renal and extra-renal disease-an expanding clinical spectrum. Nat Rev Nephrol. 2015;11(2):102-12. doi: 0.1038/nrneph.2014.232. Epub 2014 Dec 23. PMID: 25536396 Review

Ferrè S, Igarashi P. New insights into the role of HNF-1β in kidney (patho)physiology. Pediatr. Nephrol. 2019; 34:1325–1335. doi: 10.1007/s00467-018-3990-7

Cleper R, Reches A, Shapira D, Simchoni S, Reisman L, Ben-Sira L, Yaron Y, Wolman I, Malinger G, Brabbing-Goldstein D, Ben-Shachar S. Improving renal phenotype and evolving extra-renal features of 17q12 deletion encompassing the HNF1B gene.Transl Pediatr. 2021 ;10(12):3130-3139. doi: 10.21037/tp-21-386.

Faguer S, Decramer S, Chassaing N at all. Diagnosis, management, and prognosis of HNF1B nephropathy in adulthood Kidney Int. 2011;80(7):768-76. doi: 10.1038/ki.2011.225. Epub 2011 Jul 20. PMID: 21775974 DOI: 10.1038/ki.2011.225

Tholen LE, Hoenderop JGJ, de Baaij J. Mechanisms of ion transport regulation by HNF1β in the kidney: beyond transcriptional regulation of channels and transporters. Pflugers Arch.2022; 474 (8): 901-916. doi: 10.1007/s00424-022

Bleyer AJ, Wolf MT, Kidd KO, Zivna M,Stanislav Kmoch S. Autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease: more than just HNF1β. Pediatric Nephrology 2022, 37, 933–946

Țuțulan-Cuniță Pavel A, Dimos L, Nedelea M, Ursuleanu A et all. Phenotypic Variability of 17q12 Microdeletion Syndrome - Three Cases and Review of Literature. Balkan J Med Genet 2022 24(2):71-82. doi: 10.2478/bjmg-2021-0025.

Izzi C, Dordoni C, Econimo L et all. Variable Expressivity of HNF1B Nephropathy, From Renal Cysts and Diabetes to Medullary Sponge Kidney Through Tubulo-interstitial Kidney Disease. Kidney Int Rep. 2020 Dec; 5(12): 2341–2350. doi: 10.1016/j.ekir.2020.09.042