O síndrome de Bardet-Biedl

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Definição da Doença

O síndrome de Bardet-Biedl (SBB) é uma doença rara que afeta vários órgãos, incluindo os rins. O SBB é causado pela alteração da função de um componente das células chamado cílio (ou cílios, no plural) que está presente em muitos tipos de células em diferentes órgãos. Os cílios são projeções longas e finas, semelhantes a cabelos, que permitem à célula receber sinais tanto do exterior como do seu interior. O síndrome de Bardet-Biedl é portanto classificado como uma ‚ciliopatia‘

 

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Visão geral dos órgãos afetados e dos sintomas no SBB:

O que precisas de saber sobre o síndrome de Bardet Biedl?

O objetivo deste folheto é explicar quais os órgãos que podem ser afetados pelo síndrome de Bardet-Biedl, e como o prognóstico e a qualidade de vida dos doentes com SBB podem ser melhorados. O diagnóstico precoce é muito importante para a melhoria da qualidade de vida, os doentes com SBB geralmente requerem cuidados diferenciados de várias especialidades médicas.

Os problemas renais podem causar sérias complicações da doença. Mais à frente, neste folheto, vamos explicar como a medicação e as mudanças no estilo de vida podem atrasar o início da insuficiência renal.

História da doença

A doença foi descrita pela primeira vez de forma independente em 1920 por um médico francês, Georges Bardet, e em 1922 pelo patologista húngaro-austríaco, Artur Biedl. Desde então, foram registados mais de 200 casos de BBS na literatura médica mundial. Em 2000, os investigadores descobriram uma mutação genética que causa a síndrome de Bardet Biedl. Novos dados indicam que pelo menos 24 genes estão envolvidos no desenvolvimento da SBS. Estes genes são frequentemente designados por genes BBS e desempenham um papel fundamental na função dos cílios.

Síndrome de Laurence-Moon ≠ Síndrome de Bardet Biedl

No passado, a síndrome de Laurence-Moon-Bardet-Biedl foi descrita como uma única doença, mais tarde a síndrome de Laurence-Moon (LMS) e a síndrome de Bardet-Biedl foram separadas, mas as diferenças entre BBS e LMS não foram claramente definidas. É frequentemente considerado, mas ainda debatido, se a LMS é uma doença distinta ou uma variante da BBS. Ao contrário da SBS, a SML está associada a dificuldade em controlar os movimentos do corpo e a paraplegia espástica, o que não se verifica tipicamente na SBS.

Ciliopatias

As ciliopatias são um grupo de doenças causadas por mutações genéticas que resultam em disfunção dos cílios, afetando muitos órgãos do corpo humano.

Uma vez que os cílios estão localizados em muitas células do corpo, as doenças são geralmente complexas e incluem múltiplos órgãos, razão pela qual são chamados síndromes.

A função dos cílios na maioria dos tecidos permanece desconhecida e a razão da disfunção ciliar conduzir a doenças tão graves é um tema que se mantém em investigação.

Alström syndrome Síndrome de Sensenbrenner Síndrome da costela curta - polidactilia
Displasia torácica asfixiante (DTA) Síndrome de Jeune Síndrome de Ellis-van Creveld
Síndrome de Joubert Amaurose congénita de Leber Síndrome de McKusick-Kaufman
Síndrome de Meckel-Gruber Nefronoftise Síndrome orofaciodigital
Doença renal poliquística Discinesia ciliar primária Síndrome de Senior-Loken

 


Genética e hereditariedade da doença

O síndrome de Bardet-Biedl é causado pela alteração (mutação) de um único gene, sendo por isso é chamado de monogénico.

O síndrome é herdado de uma forma autossómica recessiva.

O que é que isto significa?

Para que uma doença autossómica recessiva ocorra, uma criança tem de herdar duas cópias alteradas/com mutação do gene, uma de cada um dos pais. Se apenas um gene alterado/com mutação for herdado, a criança não terá a doença, mas será portadora do síndrome. Uma criança de cada gravidez tem uma probabilidade de 25% de receber ambos os genes alterados/com mutação e, portanto, de ter a doença. Ambos os sexos são igualmente afetados.

No exemplo abaixo, pode ver-se a árvore genealógica de uma família com SBB:

Para os pais que têm um filho com SBB, o risco para futuras gravidezes é:

- 25% de que a criança ter SBB

- 50% de que a criança não ter SBB mas ser portadora do gene defeituoso

- 25% de que a criança não ter SBB e não ser portadora do gene defeituoso

Até à data (2022), foram identificadas mutações em 24 genes de SBB.

Os genes do SBB codificam várias proteínas SBB que são importantes na função dos cílios e em alguns mecanismos de transporte celular.

Neste sentido, se uma das proteínas SBB não estiver a funcionar (devido a uma mutação no respetivo gene), todo o aparelho não funcionará como deveria, e conduz à mesma doença → Síndrome de Bardet Biedl.

A prevalência desta doença na Europa está estimada em 1 em 150 000 - 175 000 pessoas. Em algumas populações isoladas (por exemplo, entre Israelitas Beduínos e Porto-Riquenhos), é considerada mais comum: aproximadamente 1 em 100 000 pessoas. A presença de alguns sinais clínicos específicos deve levar à suspeita da doença e à realização de testes genéticos.

 

Porque é que o meu filho tem SBB?

Na maioria dos casos, um indivíduo tem SBB porque herdou uma cópia do gene alterado/com mutação de cada progenitor e, portanto, tem duas cópias do mesmo gene.

Os portadores geralmente não têm quaisquer sinais e sintomas da doença, porque para além do gene alterado, têm também um segundo gene, normal.

A doença pode aparecer noutros membros da família?

Quando um membro da família tem um diagnóstico geneticamente confirmado de SBB, os irmãos e outros familiares devem ser testados para ver se transportam também o gene da doença, para fins de planeamento familiar.

O conhecimento da mutação do SBB na família pode também constituir a base do rastreio pré-natal, caso os pais desejem descobrir, no início da gravidez, se o feto está afetado.

Planeamento familiar para pessoas afetadas pelo SBB: aconselhamento genético

As pessoas com SBB que desejem ter filhos devem receber aconselhamento genético. O parceiro da pessoa que tem SBB deve ser testado quanto ao estatuto de portador, a fim de determinar se ambos transportam a mesma mutação no mesmo gene.

Se não forem portadores da mesma mutação, então os seus filhos serão portadores do gene afetado, mas não terão SBB. Se o parceiro for portador de uma mutação no mesmo gene, cada criança tem 50% de hipóteses de ter a doença. Se ambos os pais tiverem SBB, com mutações nos mesmos genes, então todas as crianças terão SBB.

A patologia do SBB: o que são os cílios e como funcionam?

O mecanismo que leva ao SBB ainda não é claro, contudo a principal causa das perturbações que ocorrem no SBB deve-se ao mau funcionamento ou à estrutura anormal dos cílios.

Os cílios são estruturas finas, semelhantes a cabelos, que só são visíveis ao microscópio. Existem na superfície de quase todas as células do nosso corpo. Existem diferentes tipos de cílios que desempenham diferentes funções.

O comprimento de um cílio é de 1-10 micrómetros e a largura é inferior a 1 micrómetro.

Os cílios desempenham um papel muito importante. Ainda antes do nascimento, permitem o desenvolvimento embrionário, a migração celular e a diferenciação de órgãos.

Uma das funções principais dos cílios é sensorial, desempenham um papel importante no olfato, na visão, no tato e na sensação de temperatura.

Existem diferentes tipos de cílios:

Cílios que se podem mover são chamados de cílios móveis. Estão localizados na superfície do pulmão, células respiratórias, ou do ouvido médio, onde ajudam a remover muco e agentes infeciosos através de movimentos rítmicos e ondulados.

Estes cílios também desempenham um papel importante no movimento do esperma.

Cílios que não são capazes de se mover são chamados de cílios não móveis/cílios primários. Estas estruturas recebem sinais do exterior da célula e transmitem-nos para o interior, permitindo às células vizinhas comunicar umas com as outras. Por exemplo, no rim, as células podem receber sinais sobre a constituição química da urina.

No SBB, o funcionamento dos cílios primários está alterado

Foi demonstrado que as mutações genéticas encontradas no SBB codificam as proteínas responsáveis pela função e pelo desenvolvimento dos cílios.

Um cílio primário consiste de um corpo basal (azul escuro) e de uma estrutura em forma de tubo (verde) composta por microtúbulos. As 24 proteínas SBB têm funções diferentes dentro do cílio.

Oito proteínas SBB (SBB1, SBB2, SBB4, SBB5, SBB7, SBB8, SBB9 e SBB18) compõem um complexo estável chamado SBBome, que regula o transito de moléculas para a membrana ciliar. Outras proteínas constituem um complexo acompanhante que é importante para a construção correta do SBBome. Ainda outras proteínas SBB ajudam a transportar o SBBome até à sua posição final. As funções parcialmente sobrepostas das proteínas SBB explicam porque diferentes mutações em diferentes genes do SBB podem resultar em sinais e sintomas semelhantes.

 


Sintomas

O SBB afeta vários órgãos, os seus sintomas podem variar significativamente entre doentes, e mesmo entre indivíduos dentro da mesma família. Classicamente definido por seis principais características, o SBB é geralmente diagnosticado na infância.

Os sintomas comuns incluem obesidade, deficiência visual, dificuldades de aprendizagem, alterações renais, alteração da função dos espermatozoides e dedos dos pés e/ou das mãos adicionais.

Embora o SBB possa ser diagnosticado com base em testes genéticos que revelam mutações nos genes específicos, a presença de alguns sintomas pode ser indicativa de quais os doentes suspeitos de ter SBB e que necessitam de realizar exame genético.

O diagnóstico, baseado na presença destas características, primárias e secundárias, foi proposto por Forsythe e Beales em 2003.

SBB pode ser diagnosticado se a pessoa tem pelo menos três características primárias e duas secundárias, ou se tem pelo menos quatro características primárias.

 

A utilidade destes critérios clínicos pode ser limitada pelo facto de muitas destas características clínicas poderem aparecer gradualmente à medida que a criança se desenvolve e, portanto, a sensibilidade dos critérios de diagnóstico propostos é mais baixa nas pessoas mais jovens. Além disso, alguns doentes com diagnóstico genético, nem sempre cumprem os critérios de diagnóstico clínico, podendo também haver uma variabilidade de sintomas, mesmo naqueles com a mesma mutação genética.

Por conseguinte, é importante que: A presença destes critérios clínicos seja periodicamente verificada numa criança considerada suspeita de um diagnóstico de SBB.

Os critérios de diagnóstico para SBB por Beales et al.:

 


Critérios primários Critérios secundários
Degeneração da retina Estrabismo
Cataratas
Astigmatismo
Dedos adicionais (polidactilia) Dedos mais curtos (braquidactilia)
Dedos fundidos (sindactilia)
Obesidade central Perturbações da linguagem
Dificuldades de aprendizagem Atraso no desenvolvimento/ perturbações de comportamento
Malformações renais Produção anormalmente grande de urina (poliúria)
Excesso de sede (polidipsia)
Diabetes insipida
Alteração da função dos testículos (hipogonadismo) (masculino) / anomalias genitais (feminino) Alteração da implantação dentária/ agenesia dentária/ hipodontia/ palato arqueado
Dismorfias craniofaciais

 

As principais características do SBB:

1. Obesidade

A obesidade é uma acumulação excessiva de tecido adiposo no corpo. A classificação da obesidade foi determinada pela OMS (Organização Mundial de Saúde) e baseia-se no índice de massa corporal (IMC), que é calculado a partir do peso corporal (kg) dividido pela altura ao quadrado (m²).

Índice de massa corporal: IMC=kg/m²

Nos adultos, o excesso de peso é definido por um IMC ≥25 e a obesidade por um IMC ≥30. Em crianças e adolescentes, estar acima do peso é definido por um IMC ≥ percentil 85 (P85) para idade e sexo, e obesidade por um IMC ≥ percentil 95 (P95).

Obesidade no SBB

  • Nas pessoas com SBS, a obesidade aparece na infância e progride com a idade.
  • A frequência e a gravidade da obesidade variam consoante os doentes.
  • A obesidade na SBS não é o resultado de uma dieta incorrecta ou de negligência parental, mas deve-se a um desequilíbrio entre a fome e a saciedade (sensação de estar cheio).
  • Os defeitos ciliares no hipotálamo (a área do cérebro que produz as hormonas) afectam a função da hormona da saciedade, a leptina, prejudicando a capacidade do organismo de saber quando está saciado.
  • As pessoas com SBS podem também ter um apetite excessivo, levando a uma ingestão excessiva de alimentos (hiperfagia).
  • O peso é normalmente normal à nascença, no entanto, cerca de 90% das pessoas com SBS apresentam um aumento de peso rápido durante o primeiro ano de vida.
  • A obesidade na BBS é dominada por um tipo particularmente perigoso, denominado obesidade abdominal, em que o tecido adiposo se acumula principalmente no abdómen e nos órgãos internos e produz substâncias hormonalmente activas que perturbam o funcionamento de outros órgãos.
  • A obesidade abdominal pode levar ao desenvolvimento de diabetes de tipo 2 num curto espaço de tempo devido à resistência à insulina, mas o mecanismo ainda não é bem compreendido.
  • Estima-se que a diabetes mellitus afecte até 45% dos doentes com SBB.
  • Uma má gestão do peso pode complicar ainda mais os problemas do coração e dos vasos sanguíneos.
Sabias que?

A leptina é uma hormona produzida pelas células gordas (adiposas) que ajuda a regular o equilíbrio energético através da inibição da fome. A principal função da leptina é enviar um sinal ao cérebro relatando a quantidade de gordura armazenada nas células adiposas do corpo. A leptina atua nos recetores celulares no hipotálamo, mediando, consequentemente, a necessidade de alimentação. Na obesidade, ocorre uma diminuição da sensibilidade à leptina (como a resistência à insulina na diabetes tipo 2), resultando numa incapacidade de detetar a sensação de saciedade apesar das reservas elevadas de energia e dos níveis elevados de leptina. As pessoas obesas têm níveis elevados de leptina, mas o sinal de leptina não funciona devido a uma alteração conhecida como resistência à leptina. A resistência à leptina pode causar uma sensação de fome irreprimível e reduzir o número de calorias queimadas.

Demonstra-se que as proteínas SBB afetam a resposta à leptina e a perda dos genes SBB resulta em resistência à leptina. Esta é uma razão pela qual muitos doentes com SBB são obesos.

2. Retinite pigmentosa (distrofia dos cones e dos bastonetes)

Os problemas oculares são uma preocupação importante nos doentes com SBB, uma vez que quase todos sofrem de perda progressiva da visão. O primeiro sintoma de início é geralmente o da cegueira nocturna, tipicamente observada por volta dos 8-9 anos de idade.

Qual é a razão para esta perda de visão?

  • A retina é uma camada muito fina na parte de trás do olho que recebe sinais visuais. A função exacta da retina é converter os sinais luminosos em impulsos nervosos, que são posteriormente transmitidos ao cérebro, permitindo assim a visão.
  • A retina contém dois tipos de receptores visuais (fotorreceptores): os bastonetes e os cones. Existem mais bastonetes do que cones (cerca de 120 milhões contra 6 milhões) e estes são mais sensíveis. Os bastonetes são sensíveis à intensidade da luz, permitem a visão a preto e branco e encontram-se principalmente nas partes periféricas da retina. Os cones concentram-se na parte central da retina e são responsáveis pela visão a cores e pela focagem visual.
  • O processo de degeneração da retina nos doentes com SBS começa normalmente na primeira infância, inicialmente com o desenvolvimento de cegueira nocturna (perda de bastonetes), seguida do desenvolvimento de visão em túnel. A degeneração dos bastonetes e dos contras provoca um estreitamento gradual do campo visual. Os doentes podem apresentar uma hipersensibilidade à luz e dificuldades de adaptação a condições de iluminação variáveis. A ordem pela qual os sintomas aparecem depende de quais os fotorreceptores, os bastonetes ou os cones, que degeneram primeiro.
  • Além disso, ocorre a degeneração das células neurais, o que resulta na lesão do nervo ótico (atrofia ótica).  Uma vez que o nervo ótico transmite a informação da retina para o cérebro, a atrofia ótica está associada à perda de visão. Além disso, observa-se o estreitamento dos pequenos vasos da retina, o que provoca alterações isquémicas.
  • A maioria das pessoas com SGB (mais de 90%) será registada como tendo uma deficiência visual grave durante a puberdade ou no início da idade adulta.
  • Além disso, ocorre a degeneração das células neurais, o que resulta no dano do nervo óptico (atrofia óptica). Uma vez que o nervo óptico transmite informação da retina ao cérebro, a atrofia óptica está associada à perda de visão. Também o estreitamento dos pequenos vasos da retina é visto e causa alterações isquémicas.
  • A maioria das pessoas com SBB (mais de 90%) poderá ter graves problemas de visão durante a puberdade ou no início da vida adulta.

Sintomas visuais menores e comuns do SBB:

  • Estrabismo – uma situação causada pelo enfraquecimento dos músculos dos olhos, perturbando a capacidade dos olhos se alinharem na mesma direção.
  • Movimento Involuntário dos Olhos (Nistagmo) – movimento rítmico descontrolado dos olhos, de um lado para o outro, para cima e para baixo ou em círculos.
  • Catarata – uma situação que envolve a formação de manchas ou áreas turvas no cristalino, o que dificulta a entrada dos raios de luz na retina, prejudicando o foco visual.
  • Astigmatismo – uma imperfeição na curvatura do olho que faz com que a visão fique desfocada e distorcida.

Desenvolvimento de deficiência visual em doentes com SBB:

O primeiro sintoma é geralmente a cegueira noturna, que ocorre em crianças a partir dos 8-9 anos de idade. O campo de visão é normalmente afetado a partir dos 10 anos de idade. Aos 17 anos de idade, a visão em túnel pode estar presente. Da segunda à terceira década de vida, a acuidade visual diminui gradualmente até 10% ou menos em quase todos os doentes.

Mais informações sobre a biologia por detrás da degeneração dos cones e bastonetes:

Os bastonetes e os cones são células fotorrecetoras da retina e têm um segmento especial que absorve a luz. Estes segmentos são cílios modificados. A mutação SBB leva a uma alteração do transporte de proteínas entre o segmento absorvente de luz e as outras partes da célula. Esta alteração do transporte resulta na morte de bastonetes e de cones, na degeneração total da retina e consequente cegueira.

3. Polidactilia

A polidactilia é a presença de dedos adicionais à nascença, sendo uma caraterística chave do síndrome de Bardet-Biedl. Uma vez que estes dedos adicionais são normalmente removidos durante a primeira infância, a sua presença pode ser esquecida, tendo assim um impacto no processo de diagnóstico.

Polidactilia ocorre em aproximadamente 70% dos pacientes com SBB, com a presença de um dedo extra nos pés mais comum do que nas mãos.

Os dedos dos pés e das mãos também podem estar fundidos (sindactilia) e isto é especialmente comum entre o segundo e o terceiro dedos dos pés. Os dedos dos pés e das mãos podem ser anormalmente curtos (braquidactilia), os pés podem ser largos, curtos e planos.

Sindactilia e braquidactilia são classificados como critérios secundários de SBB.

4. Hipogonadismo

Nos homens, a redução do tamanho e a má função dos testículos, é denominado por „hipogonadismo testicular“. Esta alteração pode manifestar-se por um pénis pequeno, pela falência dos testículos em descer para o escroto („criptorquidia“) ou por um atraso no início da puberdade. Os testículos não descidos são uma preocupação porque estão associados a um maior risco de cancro testicular se não forem tratados. Os homens são quase sempre inférteis.

Observa-se uma grande variedade de malformações genitais no sexo feminino, contribuindo para a baixa fertilidade nestas doentes. Estas malformações podem manifestar-se pelo útero, trompas de Falópio ou ovários subdesenvolvidos. Os ciclos menstruais são frequentemente atrasados e irregulares.

A taxa de fertilidade é baixa, mas os indivíduos de ambos os sexos podem ter filhos biológicos.

5. Atraso no desenvolvimento intelectual

  • Os doentes podem apresentar atraso intelectual, alteração da linguagem, défice de atenção, raciocínio deficiente e imaturidade emocional.
  • A extensão do atraso de desenvolvimento no síndrome de Bardet-Biedl pode ser diversa. As dificuldades de aprendizagem graves afetam apenas uma minoria de doentes com SBB, e muitos apresentam um desenvolvimento mental normal.
  • Algumas crianças com SBB precisam de apoio adicional na escola, uma vez que os seus problemas estão principalmente relacionados com os processos de memorização.
  • O atraso no desenvolvimento pode ser notado bastante cedo, embora as competências básicas possam ser atingidas dentro de um prazo normal ou apenas ligeiramente atrasado. O desenvolvimento da linguagem é frequentemente atrasado.
  • O SBB está frequentemente relacionado com distúrbios de ansiedade. O baixo humor, ataques de pânico, obsessões e compulsões, raiva e mau controlo emocional também afetam jovens e adultos com SBB. Não é claro se esta caraterística constitui uma parte da doença ou um resultado indireto da mesma. Muito provavelmente, será uma combinação de ambos.
  • As crianças com SBB podem mostrar perturbação do espetro autista, comportamento compulsivo, aversão à mudança, imaturidade emocional, falta de impulso e perturbação de hiperatividade com défice de atenção.
  • A forma como é determinado o desenvolvimento intelectual dos doentes com SBB continua a não ser completamente clara.

6. Malformação e alteração da função dos rins

Os cílios estão presentes nas células renais, o que explica porque os doentes com SBB sejam afetados por malformações e alteração da função dos rins. As anomalias renais afetam pelo menos 50% dos doentes com SBB.

  • Na maioria dos casos, a doença renal é diagnosticada até aos cinco anos de idade, mas pode ser detetada logo no primeiro ano de vida.
  • A doença renal no SBB pode ser muito diversa e com variada repercussão clínica.
  • O desenvolvimento de quistos renais é a alteração mais comum e pode levar a complicações graves, tais como o desenvolvimento de doença renal crónica (DRC) ou insuficiência renal. Os quistos renais são frequentemente detetados antes do parto ou na primeira infância e são provocados por uma alteração da função dos cílios nas células dos túbulos renais.
  • A poliúria, a produção excessiva de urina, e a polidipsia, estão entre os primeiros sintomas de SBB e resultam da dificuldade da concentração da urina.
  • Uma variedade de doenças renais pode ser vista na SBB incluindo, malformações do trato urinário: refluxo vesicoureteral, hidronefrose, doença quística displásica, rim único, rim duplex, rins em ferradura, rins ectópicos, bexiga neurogénica; glomerulonefrite crónica e défice de capacidade de concentração urinária.

Dados científicos recentes mostram que:

  • As alterações renais graves observadas em bebés e crianças pequenas com SBB, indicam um risco significativamente aumentado de subsequente insuficiência renal.
  • Quando as alterações são leves, como é o caso de mutações específicas no gene SBB1, existe um baixo risco de subsequente disfunção renal.
  • Na idade adulta, independentemente das alterações precoces dos rins, a obesidade, a hipertensão arterial e o desenvolvimento de diabetes levam a um risco adicional de desenvolvimento de insuficiência renal.

 

  • No total, aproximadamente 31% das crianças e 42% dos adultos apresentam DRC; 6% das crianças e 8% dos adultos apresentam DRC em estado avançado.
  • A fase terminal da doença renal requer diálise e transplante.
  • Os doentes com transplante renal apresentam resultados favoráveis a longo prazo.

 

Conheces o significado?

Pode ocorrer rim solitário (falta de um rim) ou displasia renal (o rim não está completamente desenvolvido). Se ambos os rins forem displásicos, dependendo da gravidade das anomalias, a função renal pode ser afetada e pode ser necessária uma terapia de substituição renal (diálise ou transplante renal).

Refluxo vesicoureteral - é quando a urina flui da bexiga para os rins (em vez de fluir dos rins para a bexiga) e pode contribuir para o desenvolvimento de infecções do trato urinário.

Rim em ferradura - é quando os dois rins se juntam (fundem) na parte inferior durante a gravidez, formando um "U" que lhe dá o nome de "ferradura". A drenagem dos rins pode ser afetada, resultando numa maior frequência de cálculos renais e de infecções do trato urinário. O rim em ferradura pode ocorrer isoladamente ou com outras doenças.

A ectopia fusionada cruzada ocorre quando ambos os rins se desenvolvem no mesmo lado do corpo. Em muitos casos, os dois rins também podem ser fundidos, retendo os seus próprios vasos e ureteres.

A displasia renal ocorre quando as estruturas internas de um ou de ambos os rins não se desenvolvem normalmente.  A displasia renal pode ser unilateral ou bilateral, segmentar ou difusa.  Os rins displásicos são frequentemente císticos mas, ao contrário do que acontece nas apresentações típicas das doenças renais policísticas, estes rins não estão maciçamente aumentados, mas têm o tamanho dos rins normais para a idade ou são mais pequenos. Como diagnóstico diferencial na displasia renal cística bilateral. A displasia renal é uma das causas mais frequentes de insuficiência renal crónica em crianças.

O rim displásico multicístico (RDM) é um exemplo comum e bem reconhecido de displasia renal unilateral. As crianças afectadas têm normalmente uma boa função renal global com hipertrofia renal compensatória contralateral. Em contrapartida, as crianças com displasia renal bilateral correm o risco de sofrer um declínio crónico grave da função renal, apesar de existir uma grande variabilidade clínica na evolução da doença.

Bexiga neurogénica - é causada por um mau funcionamento dos nervos que controlam a função da bexiga e a bexiga pode não se encher ou esvaziar da forma correcta. Os músculos da bexiga podem tornar-se hiperactivos e contrair-se de forma anormal, mesmo antes de a bexiga estar cheia, ou os músculos podem ficar demasiado frouxos, levando à incontinência. Noutros casos, os músculos tornam-se subactivos e, mesmo quando a bexiga está cheia, os músculos não se contraem e a pessoa pode não sentir qualquer sensação ou vontade de ir à casa de banho.

Os sintomas secundários no Síndrome de Bardet-Biedl incluem

  • Anomalias neurológicas, incluindo:
    • Atraso do desenvolvimento
    • Perturbações do desenvolvimento da linguagem em 60% dos doentes, consistindo principalmente em linguagem nasalada aguda. As crianças frequentemente não desenvolvem uma linguagem percetível antes dos quatro anos de idade.
    • Ataxia (perturbação da coordenação motora do corpo) que pode afetar o equilíbrio, a marcha, a linguagem e a deglutição.
    • Epilepsia
    • Alteração do humor, ataques de pânico, obsessões e compulsões, raiva e mau controlo emocional.
    • Hipertonia (tónus muscular anormal e excessivo) manifesta-se como a capacidade reduzida de um músculo relaxar causando, por exemplo, braços e pernas rígidos e difíceis de mover.
    • Anosmia – a perda do olfato. Os doentes com SBB podem ter uma diminuição da capacidade de detetar odores, devido a uma alteração numa estrutura localizada no cérebro chamada „bolbo olfativo“. Este é um problema leve, mas pode ter impacto na segurança se as pessoas não forem capazes de detetar, por exemplo, uma fuga de gás do fogão.
    • As alterações neurológicas podem manifestar-se em má coordenação, alteração das capacidades motoras e marcos sociais (por exemplo: capacidade de jogar jogos complicados com outras crianças).
    • Muitos doentes sentem-se desajeitados e muitas vezes apresentam marcha de base alargada.
  • Braquidactilia (dedos curtos das mãos e/ou dos pés) e sindactilia (dedos das mãos e/ou dos pés fundidos).
  • A poliúria/polidipsia (ver acima) são sintomas de defeito de concentração urinária, podem ocorrer mesmo em doentes com função renal quase normal e sem quistos importantes.
  • A diabetes mellitus tipo 2 e a síndrome metabólica podem desenvolver-se como resultado da obesidade.
  • Alteração do desenvolvimento dentário, implantação dentária anormal, agenesia dentária, palato arqueado.
  • Defeitos cardíacos congénitos (estenose valvular, canal arterial patente, cardiomiopatias).
  • As alterações hepáticas variam de fibrose a dilatação quística dos canais biliares e dos canais coletores.
  • Doenças do trato gastrointestinal, como a doença de Hirschsprung, doença celíaca, doença de Crohn.
  • Dismorfismos (partes do corpo com forma anormal. As características mais frequentemente relatadas do SBB são:
    • Fronte estreita
    • Braquicefalia (crânio curto) ou macrocefalia (cabeça de tamanho superior à média)
    • Orelhas grandes
    • Fendas palpebrais curtas, estreitas e descaídas
    • Olhos largos e profundos
    • Ponte nasal deprimida (uma ponte nasal mais plana ou mais baixa)
    • Filtro labial longo e liso
    • Retrognatia – o maxilar inferior é mais recuado em comparação com o maxilar superior

Sabias que?

Como foi recentemente demonstrado, os doentes com SBB têm maior prevalência de certas doenças autoimunes:

  • Doenças inflamatórias intestinais, como a doença de Crohn
  • Diabetes tipo 1
  • Artrite reumatóide
  • Hipotiroidismo e tiroidite de Hashimoto

Foram encontrados glóbulos vermelhos e plaquetas alterados, bem como níveis elevados de glóbulos brancos em doentes com SBB. Alguns estudos revelam uma ligação entre as ciliopatias e desregulação dos sistemas imunitário e hematopoiético. Algumas destas alterações estão associadas à obesidade induzida pelo SBB, o que leva a uma concentração elevada de glóbulos brancos em doentes com SBB. A obesidade pode induzir um estado metabólico de inflamação de baixo grau. Um dos principais intervenientes na inflamação associada à obesidade é a leptina, uma hormona derivada de adipócitos que atua como citocina pró-inflamatória. Foi também demonstrado que a sinalização da leptina no sistema nervoso central regula as respostas imunitárias. Assim, é possível que a sinalização defeituosa de leptina no sistema nervoso contribua diretamente para uma elevada prevalência de doenças autoimunes nos doentes com SBB.


Os testes que devem ser realizados para diagnosticar o SBB

O SBB é uma doença rara, muitos pediatras, ao longo da sua carreira, podem não encontrar nenhum doente com este síndrome. O diagnóstico precoce é muito importante, pode permitir os melhores e os mais adequados cuidados médicos.

Para fazer o diagnóstico, é necessário conhecer bem a história clínica, os sintomas e o desenvolvimento físico e intelectual dos doentes, bem como todos os resultados dos testes laboratoriais. Devido à grande variabilidade na ocorrência de manifestações clínicas bem como os diferentes momentos do seu aparecimento, a pessoa suspeita de SBB deve manter uma avaliação periódica. Em última análise, o teste genético confirma o diagnóstico, embora ainda estejam por identificar novas mutações responsáveis pelo SBB.

História familiar: O SBB é uma doença autossómica recessiva, o que significa que são necessárias duas cópias anormais de um determinado gene para que a doença ocorra. Na maioria das vezes, os pais são portadores saudáveis e não apresentam sintomas, porque cada um deles tem apenas uma cópia anormal. No entanto, a mutação do gene também pode ser não hereditária, ou seja, a formação de uma cópia anormal do gene ocorreu espontaneamente durante o desenvolvimento embrionário. A isto chama-se „mutação de novo“.

A avaliação clínica da altura corporal, peso corporal, índice de massa corporal (IMC) e medição da pressão arterial como parte da avaliação de rotina deve realizada em todas as consultas.

Exames radiológicos: para detetar a presença de quistos ou outras anomalias do sistema urinário, testículos e fígado.

Ecografia renal: mostra a presença de quistos renais ou outras malformações do sistema urinário ou reprodutivo.

Ecocardiograma: para diagnosticar as alterações cardíacas que se caracterizam por hipertrofia cardíaca.

Ressonância magnética abdominal (RM): é mais precisa na avaliação do número, local e tamanho dos quistos e pode ser utilizada para monitorizar a progressão da doença.

Exame oftalmológico completo: para detetar a degeneração da retina, por exemplo, a presença de retinpatia pigmentar.

A retinopatia pigmentar pode ser detetada através de um exame do globo ocular, utilizando uma lâmpada especial, após dilatação da pupila.

Electroretinograma (ERG): é um teste oftalmológico utilizado para diagnosticar a retinopatia e pode ser feito em qualquer idade. Envolve o registo da reação elétrica da retina à estimulação da luz e pode mostrar alterações precoces nos primeiros dois anos de vida, embora alterações significativas sejam raramente visíveis antes dos cinco anos de idade.

Medição do campo de visão: geralmente realizada após os 7 anos de idade, porque requer a colaboração do doente.

Análises de sangue e urina: As análises de sangue e urina são realizadas regularmente, principalmente para monitorizar o funcionamento dos rins, detetar e tratar a diabetes, bem como as doenças lipídicas comuns.

A avaliação endocrinológica: deve incluir a avaliação de quaisquer sinais e sintomas de diabetes mellitus com testes de tolerância à glicose, se apropriado. A avaliação da função tiroideia, do perfil lipídico e do desenvolvimento de características sexuais secundárias é importante. Se apropriado, podem ser feitos mais exames da função pituitária e iniciada terapêutica de substituição hormonal. Durante a adolescência, as análises de sangue podem detetar as alterações da secreção de hormonas sexuais (testosterona ou estrogénio).

Testes genéticos: Como o SBB pode ser causado por mutações em diferentes genes e os sintomas podem sugerir outros síndromes também associados ao mau funcionamento de cílios, recomendam-se testes genéticos que utilizam métodos moleculares, incluindo a utilização de multi-paineis ou sequenciação genómica.

A sequenciação genómica pode revelar variantes patogénicas em genes conhecidos que ainda não foram incluídos em painéis ou em novos genes já conhecidos ou relacionados com o SBB.

Atualmente, já foram descobertos mais de 24 tipos de mutações genéticas que causam este síndrome. Todas estas mutações levam a uma estrutura anormal e/ou a uma alteração da função dos cílios primários.

As mutações mais comuns envolvem os seguintes genes:

SBB 1 - 23,4% de todos os doentes com SBB
SBB10 - 14,5% de todos os doentes com SBB
SBB 2 - 9,6% de todos os doentes com SBB
SBB12 - 6,4% de todos os doentes com SBB

Podemos confundir o SBB com outras doenças e como podemos ver a diferença?

Sim, o síndrome de Bardet-Biedl pode ser confundido com outros síndromes com sintomas semelhantes. Nem sempre é fácil fazer um diagnóstico rapidamente. Os doentes apresentam frequentemente sinais e sintomas comuns a diferentes síndromes.

O síndrome de Laurence-Moon, há muito confundido com o síndrome de Bardet-Biedl, entre outros sintomas causa perturbações neurológicas (perturbações do equilíbrio ou falta de coordenação e/ou paralisia das pernas) e polidactilia. Os genes responsáveis são diferentes dos que causam o síndrome de Bardet-Biedl.

O síndrome de Alström é caracterizado por anomalias da retina, obesidade, perda progressiva da audição, anomalias renais, diabetes e fraco desenvolvimento de órgãos sexuais (hipogonadismo) nos rapazes. Alguns destes sintomas e manifestações coincidem com o síndrome de Bardet-Biedl, contudo, não há polidactilia ou dificuldades de aprendizagem. O gene responsável pelo síndrome de Alström foi identificado e é diferente dos que estão envolvidos no síndrome de Bardet-Biedl.

O síndrome de Cohen combina retinopatia com miopia, obesidade e anomalias dentárias específicas. O gene em questão é também identificado e é diferente dos envolvidos no síndrome de Bardet-Biedl.

O síndrome McKusick-Kaufman causa anomalias genitais, dedos supranumerários e defeitos cardíacos. No entanto, não inclui a retinopatia pigmentosa, que o distingue do síndrome de Bardet-Biedl.


Tratamento

Um diagnóstico feito na primeira infância é fundamental na adequada gestão do síndrome de Bardet-Biedl. O desenvolvimento de medicamentos específicos para o SBB está ainda em investigação.

A esperança de vida das pessoas com SBB não é reduzida pelo síndrome, mas estes doentes requerem cuidados especializados e, em muitos casos, dependem da ajuda de outras pessoas na sua vida quotidiana.

As intervenções médicas para doentes com SBB consistem aliviar os sintomas e os efeitos secundários da doença, mas a maioria deles poder ser difíceis de tratar. Embora o tratamento se concentre em sintomas específicos, os doentes requerem cuidados multidisciplinares envolvendo nefrologista, oftalmologista, endocrinologista e especialista em genética. Os doentes e as suas famílias também necessitam de apoio na aprendizagem e de apoio psicológico.

O desenvolvimento das crianças pode estar significativamente atrasado e limitado. As perturbações da ansiedade também podem ocorrer. Não raro, o SBB pode levar a distúrbios psicológicos e a depressão em familiares de doentes com SBB.

Os doentes com SBB podem ter bastantes limitações na sua vida diária, dado apresentarem capacidade visual muito reduzida. A própria cegueira pode levar a desconforto psicológico grave e mesmo depressão.

O SBB também pode levar a problemas comportamentais, e as crianças, em particular, podem ser vítimas de bullying.

Estudos recentes demonstraram que o ponto comum para todos os sintomas do SBB e disfunção ciliar é a desregulação do metabolismo dos glicoesfingolipídos (GSL).

 

A investigação atual tenta analisar como este defeito metabólico pode ser avaliado com o objetivo de manter a estrutura e função dos cílios e assim melhorar as alterações da doença em todos os órgãos.

Problemas de visão:

  • Ainda não há tratamento para a perda progressiva da visão e a adaptação à perda da visão é um desafio permanente.
  • A perda de visão no SBB causa numerosas dificuldades para o jovem doente quando frequenta a escola, no seu tempo livre e pode comprometer a sua segurança. O risco de acidentes aumenta significativamente, por exemplo no que diz respeito à circulação rodoviária.
  • A educação das crianças que têm SBB deve incluir o planeamento e adaptação para a perda de visão no futuro.
  • A educação na utilização do Braille, a formação em mobilidade, a capacidade de vida adaptada e os conhecimentos informáticos (incluindo o software de reconhecimento e transcrição de voz), bem como a utilização de materiais de leitura em grande formato, enquanto a visão ainda está presente, são cruciais.
  • Os locais devem ser concebidos/adaptados para remover quaisquer fontes de perigo para o doente deficiente visual.
  • A avaliação precoce por um especialista pode ajudar a proporcionar a formação em mobilidade e apoiar o desenvolvimento de competências de vida independente.
  • Uma avaliação precoce por um especialista em deficiência visual pode ajudar a desenvolver as competências necessárias para uma vida independente.
  • Os distúrbios visuais devem ser discutidos com o Médico Assistente e com o Oftalmologista.
  • Os óculos corretivos também devem proteger os olhos do sol. Para este fim, são utilizadas lentes especiais.

Obesidade:

  • O tratamento da obesidade pode incluir a gestão da dieta, exercício físico e terapias comportamentais. Complicações resultantes da obesidade, tais como colesterol elevado e diabetes, são tratadas como na população em geral. Aproximadamente 60% dos doentes com SBB também têm hipertensão arterial e necessitam de medicação.
  • Para apoiar melhor o doente com SBB, toda a família deve mudar os seus hábitos alimentares e adotar estilos de vida saudáveis.
  • Os pais devem adotar comportamentos saudáveis para os seus filhos, incluindo comer saudavelmente, ser ativos e estabelecer objetivos de atividade para a família com, pelo menos, 1 hora de atividade física por dia.
  • Procurar sempre oportunidades para caminhar; evitar usar o elevador e, se possível, evitar usar o carro ou o autocarro.
  • Aproveite as ofertas dos clubes desportivos locais e dê ao seu/sua filho/a a possibilidade de se encontrar regularmente com outras crianças e fazer parte de um grupo desportivo.
  • É importante diminuir o tempo de ecrã das crianças e jovens em telemóveis, televisões e computadores.
  • Não fornecer comida como recompensa ou retirá-la como castigo.
  • Incentivar as crianças a beber água em vez de bebidas com adição de açúcar, tais como refrigerantes ou bebidas desportivas.
  • Cuidado com os tamanhos das porções, tente reduzi-las.
  • Controle regularmente o peso corporal, a altura e a pressão arterial.

Perturbações comportamentais:

  • O atraso no desenvolvimento é abordado através de intervenção precoce, terapia ocupacional, educação especial e terapia da fala.
  • A maioria dos adultos com síndrome de Bardet-Biedl são capazes de desenvolver competências de vida independentes
  • O estilo de vida ativo pode ajudar a reduzir o desenvolvimento da obesidade, melhora o desenvolvimento da motilidade e também afeta positivamente o desenvolvimento das capacidades cognitivas, incluindo a aprendizagem.
  • A abordagem do atraso no desenvolvimento e/ou da deficiência cognitiva deve ser individualizada com base na idade e nas necessidades identificadas.

 

Alteração da função renal:

  • Os doentes com alteração da função renal podem progredir para insuficiência renal.
  • Não há cura para a doença renal mas a deteção precoce da alteração da função renal e o início de tratamento adequado pode retardar significativamente a progressão da doença e atrasar a necessidade de terapêutica de substituição da função renal (transplante renal, diálise) por muitos anos.
  • A presença de complicações da doença renal, como anemia ou acidose metabólica, são indicações para tratamento farmacológico.
  • Podem ser necessários alguns cuidados alimentares especiais, especialmente se a doença progredir e a função renal for ainda mais prejudicada. As orientações alimentares baseiam-se na fase da doença renal crónica, que vai desde a fase 1 (alteração leve) até à fase 5 (alteração grave e insuficiência renal terminal).
  • É importante que haja acompanhamento por nutricionista desde a fase inicial da doença. Os objetivos da dieta são retardar a progressão da doença e minimizar qualquer dano que a acumulação de resíduos e fluidos possa fazer noutros órgãos, nomeadamente o cérebro, o coração e o sistema cardiovascular.
  • A redução da ingestão de sódio é recomendada.
  • Com base na fase da doença, na fase adulta, a limitação da ingestão de proteínas também pode ser eventualmente recomendada.
  • À medida que a doença progride e a função renal é inferior a 70%, pode ser recomendada uma restrição de fósforo e potássio, dois eletrólitos que prejudicam o organismo se se acumularem em excesso.
  • Vários suplementos podem ser utilizados para corrigir alguns défices nutricionais.
  • No caso de desenvolvimento de insuficiência renal terminal, será necessária uma terapêutica de substituição da função renal ou transplante renal.
  • Os doentes com transplante renal têm um bom prognóstico.

Polidactilia / Anomalias genitais:

  • Os dedos das mãos ou dos pés adicionais são geralmente removidos e os dedos unidos podem ser separados. Esta cirurgia pode ser realizada na primeira infância, entre os 1-2 anos de idade.
  • Por vezes também é feita a correção cirúrgica de anomalias relativas aos órgãos genitais.
  • As cirurgias devem ser bem planeadas nos doentes com SBB. Alguns doentes com SBB podem ter anomalias anatómicas significativas nas vias respiratórias e isto pode resultar numa maior dificuldade em manter as vias respiratórias abertas durante a anestesia geral. Se possível, os medicamentos anestésicos podem ser introduzidos sob a forma de bloqueios nervosos diretos a regiões específicas do corpo enquanto o doente respira por si próprio.
  • Puberdade:
    • AÀ medida que as crianças se aproximam da puberdade, os níveis hormonais devem ser monitorizados para determinar se é necessária uma terapia de substituição hormonal.
    • Além disso, não se deve assumir que as pessoas afetadas pela doença são inférteis, pelo que é aconselhável procurar aconselhamento sobre contraceção.

O que vai acontecer ao meu filho no futuro? Quais são as suas perspetivas?

  • Uma vez feito o diagnóstico, é necessário que sejam efetuados testes para detetar outras possíveis alterações associadas a este síndrome e seja estabelecido um acompanhamento e tratamento posterior.
  • As avaliações e os testes regulares irão monitorizar a saúde geral, a função renal, os níveis de hormonas sexuais, a tolerância à glicose ou presença de diabetes e as alterações lipídicas concomitantes.
  • A frequência dos testes dependerá das anomalias encontradas, bem como do seu desenvolvimento. Estes controlos devem ser efetuados com maior frequência durante períodos de crescimento intenso, ou seja, na primeira infância ou adolescência, ou em caso de problemas já identificados.
  • A frequência dos controlos oftálmicos dependerá da progressão das alterações da retina.
  • Na adolescência ou no início da vida adulta, pode ser muito benéfico encontrar um grupo de apoio, ajuda psicológica, ou contacto com outras pessoas afetadas pela mesma doença.
  • É importante manter o hábito de um estilo de vida ativo. Isto pode melhorar a sensibilidade à insulina / contrariar o aumento excessivo de peso e as suas doenças relacionadas, incluindo diabetes ou doença hepática.
  • Um estilo de vida ativo, como demonstrado em estudos recentes, também melhora a função cognitiva, a aprendizagem e a memória em pacientes com SBB.

Documentação de doenças e resultados de testes:

  • Para doenças raras e complexas como o SBB, vale a pena recolher todos os resultados dos exames médicos e documentar regularmente os dados como o peso corporal, o crescimento e a pressão arterial.
  • Esta recolha e monitorização de dados pode ser muito útil para avaliar o curso da doença, fazer um diagnóstico, e planear a investigação e os cuidados especializados necessários.
  • In many countries, SBB patient surveys are maintained. Participation allows for better understanding of the disease and the development of new strategies for the diagnosis and treatment of the disease.

Algum vocabulário útil a conhecer

Ser diagnosticado com doença renal pode difícil, mas compreender o seu estado de saúde ou o do seu filho é o primeiro passo para poder controlar os seus sintomas. Alguns destes termos podem ser mencionados pelos médicos. Eis o que eles significam:

 

DRC (Doença Renal Crónica) Um dano progressivo e irreversível nos rins que, ao longo do curso de meses ou anos pode levar a insuficiência renal. Não há cura para a DRC, mas há tratamentos que podem retardar significativamente a progressão da doença se começarem cedo.
Creatinina Um produto normal do metabolismo do nosso corpo. Por vezes, o nível de creatinina no sangue e urina são verificados e usados para determinar o quão bem os rins estão a filtrar os resíduos do corpo.
Doença de Crohn Um tipo de doença inflamatória intestinal (DII), doença autoimune, que ocorre frequentemente nos doentes com SBB. Provoca inflamação do trato digestivo, pode levar a dores abdominais, diarreia, fadiga, perda de peso, anemia e desnutrição.
Diálise O processo de remoção artificial de resíduos e excesso de líquido do sangue. Existem dois tipos principais de diálise - hemodiálise e diálise peritoneal. Com a hemodiálise, o sangue é filtrado por uma máquina externa. A diálise peritoneal funciona através da passagem de um líquido no abdómen através de um cateter para filtrar o sangue.
DRT (Doença Renal Terminal) A fase final e a forma mais grave de doença renal. Significa que os rins falharam e neste momento é necessário iniciar a diálise ou realizar um transplante renal.
TFG (Taxa de Filtração Glomerular) A taxa a que os rins (especificamente os glomérulos neles presentes) filtram os resíduos do sangue.
Doença de Hirschsprung Descreve a ausência dos nervos, normalmente encontrados no intestino grosso, que controlam o movimento e a passagem dos alimentos ao longo do trato digestivo. Esta perturbação também pode ser observada em doentes com SBB.
Insulina Uma hormona produzida pelo pâncreas que regula o transporte da glicose (açúcar) para as células e a sua utilização para a produção de energia. A sua secreção é estimulada pela produção de glicose
Resistência insulínica As células do corpo não respondem adequadamente à presença de insulina, como resultado a glicose não consegue entrar nas células.
Nycturia Micção aumentada à noite, depois de adormecer, tipicamente causada por aumento de volume de urina.
Polidipsia Leva a sede excessiva. As pessoas com esta condição tendem a beber demasiado e podem nunca se sentir saciadas pelo que acabam por consumir muito mais água do que deveriam.
Poliúria Produção anormalmente grande de urina (> de 3L em adultos, durante 24h).
Medidas de renoproteção Devem ser tomadas medidas e atitudes para evitar danos no rim por qualquer causa, diminuir os efeitos adversos, especialmente devido ao stress oxidativo, sobre a vasculatura renal.

 


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