Das Bardet-Biedl Syndrome

Das Bardet-Biedl-Syndrom (BBS) ist eine seltene Krankheit, die mehrere Organe, darunter auch die Nieren, betrifft. BBS wird durch eine abnorm funktionierende Zellkomponente namens Zilium (oder Zilien, plural) verursacht, die auf vielen Zelltypen in verschiedenen Organen vorkommt. Zilien sind lange, dünne, haarähnliche Fortsätze, die es der Zelle ermöglichen, Signale von außerhalb und innerhalb der Zelle zu empfangen.  Das Bardet-Biedl-Syndrom wird daher als „Ziliopathie“ eingestuft (für weitere Informationen über Zilien und ihre Funktion Siehe unten).

Ziel dieser Broschüre ist es, zu erklären, welche Organe vom Bardet-Biedl-Syndrom betroffen sein können und wie die Prognose und Lebensqualität von BBS-Patienten verbessert werden kann. In der Regel benötigen Patienten mit BBS eine multidisziplinäre Betreuung, damit durch eine frühzeitige Diagnose kann man die Lebensqualität der Patienten verbessern.

Nierenprobleme können zu schwerwiegenden Komplikationen der Krankheit führen. Im weiteren Verlauf dieser Broschüre wird erläutert, wie Medikamente und Änderungen der Lebensweise das Auftreten von Nierenversagen verzögern können.

Die Krankheit wurde erstmals 1920 von einem französischen Arzt, Georges Bardet, und 1922 von dem ungarisch-österreichischen Pathologen Artur Biedl unabhängig voneinander beschrieben. Seitdem wurden in der medizinischen Fachliteratur weltweit mehr als 200 Fälle von BBS beschrieben. Im Jahr 2000 entdeckten Forscher eine Genmutation, die das Bardet-Biedl-Syndrom verursacht. Neue Daten weisen darauf hin, dass mindestens 24 Gene an der Entstehung des BBS beteiligt sind. Diese Gene werden häufig als BBS-Gene bezeichnet und spielen eine entscheidende Rolle bei der Funktion der Zilien.

Laurence-Moon-Syndrom ≠ Bardet-Biedl-Syndrom

In der Vergangenheit wurde das Laurence-Moon-Bardet-Biedl-Syndrom als eine einzige Krankheit beschrieben, später wurden das Laurence-Moon-Syndrom (LMS) und das Bardet-Biedl-Syndrom getrennt, aber die Unterschiede zwischen BBS und LMS waren nicht klar definiert. Es wird häufig erwogen, aber immer noch diskutiert, ob LMS eine eigenständige Erkrankung oder eine Variante des BBS ist. Im Gegensatz zum BBS ist das LMS mit Schwierigkeiten bei der Kontrolle von Körperbewegungen und spastischen Lähmungen verbunden, die beim BBS nicht typisch sind.

Ziliopathien sind genetisch bedingte Erkrankungen, deren Gemeinsamkeit aus einer Fehlfunktion der Zilien besteht.

Da sich die Zilien auf vielen Körperzellen befinden, erscheinen die Krankheiten in der Regel komplexer und umfassen mehrere Organe, weshalb sie auch als Syndrome bezeichnet werden.

Die Rolle der Zilien in den meisten Geweben ist nach wie vor unbekannt, und die Frage, wie eine Funktionsstörung der Zilien zu solchen schweren Erkrankungen führt, ist Gegenstand der aktuellen Forschung.

Das Bardet-Biedl-Syndrom wird durch die Veränderung (Mutation) eines einzigen Gens verursacht und wird daher als monogen bezeichnet.

Das Syndrom wird autosomal rezessiv vererbt.

Was bedeutet das?

Damit eine autosomal rezessive Krankheit auftritt, muss ein Kind zwei mutierte/fehlerhafte Kopien des Gens erben, eine von jedem Elternteil. Wenn nur ein mutiertes/fehlerhaftes Gen vererbt wird, hat das Kind kein BBS, sondern ist Träger des Syndroms. Ein Kind aus jeder Schwangerschaft hat eine 25-prozentige Chance, beide mutierten/fehlerhaften Gene zu erhalten und somit BBS zu haben. Beide Geschlechter sind gleichermaßen betroffen.

Im folgenden Beispiel sehen Sie den Stammbaum einer Familie mit BBS:

Bis 2022 wurden Mutationen in 24 BBS-Genen identifiziert

Die BBS-Gene sind die Baupläne für verschiedene BBS-Proteine, die für die Funktion der Zilien und einige zelluläre Transportmechanismen wichtig sind.

Wenn also eines der BBS-Proteine nicht funktioniert (aufgrund einer Mutation im entsprechenden Gen), funktioniert der gesamte Apparat nicht so, wie er sollte, und dies führt zur gleichen Krankheit → Bardet-Biedl-Syndrom.

Die Prävalenz dieser Krankheit in Europa wird auf 1 von 150 000 - 175 000 Menschen geschätzt. In einigen isolierten Populationen (z. B. bei israelischen Beduinen und Puertoricanern) ist sie häufiger anzutreffen: etwa 1 von 100 000 Menschen. Das Vorhandensein bestimmter klinischer Anzeichen kann Anlass für einen Gentest sein.

Warum hat mein Kind BBS?

In den meisten Fällen hat eine Person BBS, weil sie von jedem Elternteil eine Kopie des fehlerhaften Gens geerbt hat und somit zwei Kopien desselben fehlerhaften Gens besitzt.

Träger haben allgemein keine Anzeichen und Symptome der Krankheit, da sie neben dem fehlerhaften Gen auch ein zweites, normales Gen besitzen.

Kann die Krankheit bei anderen Familienmitgliedern auftreten?

Wenn bei einem Familienmitglied eine genetisch bestätigte BBS-Diagnose vorliegt, können Geschwister und andere Verwandte getestet werden, um festzustellen, ob sie das fehlerhafte Gen zu Zwecken der Familienplanung tragen.

Das Wissen über eine BBS-Mutation in der Familie kann auch die Basis für ein pränatales Screening bilden, wenn die Eltern in der Frühschwangerschaft herausfinden möchten, ob der Fötus betroffen ist.

Familienplanung für Menschen mit BBS: genetische Beratung

Menschen mit BBS, die einen Kinderwunsch haben, sollten eine genetische Beratung erhalten. Der Partner des BBS-Patienten sollte auf seinen Trägerstatus getestet werden, um festzustellen, ob er eine krankheitsverursachende Mutation im selben Gen trägt.

Wenn der Partner Träger einer Mutation im selben Gen ist, hat jedes Kind eine 50%-ige Chance, das Syndrom zu bekommen. Wenn beide Elternteile BBS haben, mit Mutationen in denselben Genen, dann werden alle Kinder BBS haben.

Die Pathologie des BBS: Was sind Zilien und wie funktionieren sie?

Der Mechanismus, der zu BBS führt, ist noch immer unklar, die Hauptursache für die Störungen, die bei BBS auftreten, ist jedoch zurückzuführen auf abnormal funktionierende oder strukturierte Zilien.

Zillien/Flimmerhärchen sind dünne, haarähnliche Strukturen, die nur unter dem Mikroskop sichtbar sind. Sie kommen auf der Oberfläche fast aller Zellen unseres Körpers vor. Es gibt verschiedene Arten von Flimmerhärchen, die unterschiedliche Funktionen erfüllen.

Die Länge einer einzelnen Zilie beträgt 1-10 Mikrometer und die Breite weniger als 1 Mikrometer.

Zilien spielen schon vor der Geburt eine wichtige Rolle bei der Embryonalentwicklung, der Zellwanderung und der Organdifferenzierung.

Eine Hauptfunktion der Flimmerhärchen ist die Sensorik, sie spielt eine wichtige Rolle bei Geruchs-, Seh-, Tast- und Temperaturempfindungen.

Es gibt verschiedene Arten von Flimmerhärchen:

Flimmerhärchen, die sich bewegen können, werden als bewegliche Flimmerhärchen bezeichnet. Sie befinden sich auf der Oberfläche der Lunge, der Atmungszellen oder des Mittelohrs, wo sie durch rhythmische, wellenförmige Bewegungen helfen, Schleim und Infektionserreger zu entfernen.

Diese Flimmerhärchen spielen auch eine wichtige Rolle bei der Bewegung der Spermien.

Flimmerhärchen, die sich nicht bewegen können, werden als unbewegliche Flimmerhärchen/Primärhärchen bezeichnet. Diese Strukturen empfangen Signale von außerhalb der Zelle und leiten sie nach innen weiter, damit benachbarte Zellen miteinander kommunizieren können. In der Niere können Zellen zum Beispiel Signale über den Gehalt an Chemikalien im Urin empfangen.

Bei BBS ist die Funktion der primären Zilien beeinträchtigt.

Es hat sich gezeigt, dass die an BBS beteiligten Gene für Proteine kodieren, die für die Funktion oder Entwicklung der Zilien verantwortlich sind.

Ein primäres Zilium besteht aus einem Basalkörper (dunkelblau) und einer röhrenförmigen Struktur (grün), die aus Mikrotubuli aufgebaut ist. Die 24 verschiedenen BBS-Proteine haben unterschiedliche Funktionen innerhalb des Ziliums.

Das BBS betrifft viele Organe, und die Symptome können von Patienten zu Patienten und sogar innerhalb derselben Familie sehr unterschiedlich sein. Das BBS wird klassischerweise anhand von sechs Merkmalen definiert und wird in der Regel im Kindesalter diagnostiziert.

Zu den häufigen Symptomen gehören Fettleibigkeit, Sehstörungen, zusätzliche Finger und/oder Zehen, eine verminderte Funktion der Hoden bei Jungen, Nieren- und Harntraktfehlbildungen sowie Lernschwäche oder Verzögerung der intellektuellen Entwicklung.

Obwohl BBS auf der Grundlage von Gentests diagnostiziert wird, kann das Vorhandensein von primären und sekundären Symptomen/Merkmalen darauf hinweisen, bei welchen Patienten der Verdacht auf BBS besteht und eine genetische Untersuchung erforderlich ist.

Die auf dem Vorhandensein von den primären und sekundären Symptomen beruhende Diagnosestellung wurde 2003 von Forsythe und Beales vorgeschlagen.

BBS kann diagnostiziert werden, wenn bei der Person mindestens drei primäre und zwei sekundäre Merkmale bekannt sind oder wenn sie mindestens vier primäre Merkmale aufweist.

Die Nützlichkeit dieser klinischen Kriterien kann durch die Tatsache eingeschränkt werden, dass viele dieser im Laufe der Entwicklung des Kindes allmählich auftreten und daher die Sensibilität der vorgeschlagenen Diagnosekriterien bei kleinen Kindern gering ist. Außerdem erfüllen einige Patienten, bei denen eine genetische Diagnose gestellt wurde, nicht immer die klinischen Diagnosekriterien, und die Symptome können auch bei Patienten mit derselben genetischen Mutation variieren.

Deshalb ist es wichtig, dass: Das Vorhandensein dieser klinischen Kriterien wird bei einem Kind, das für eine BBS-Diagnose in Frage kommt, regelmäßig überprüft.

Die Diagnosekriterien für BBS von Beales et.al.:

Fettleibigkeit ist eine übermäßige Ansammlung von Fettgewebe im Körper. Die Klassifizierung der Fettleibigkeit wurde von der WHO (Weltgesundheitsorganisation) festgelegt und basiert nun auf dem Body-Mass-Index (BMI), der aus dem Körpergewicht in kg geteilt durch die Körpergröße zum Quadrat (m²) berechnet wird.

Body-Mass-Index: BMI=kg/m²

Bei Erwachsenen wird Übergewicht als bei einem BMI ≥25 und Fettleibigkeit bei einem BMI ≥30 definiert. Bei Kindern und Jugendlichen wird Übergewicht bei einem BMI ≥85 Perzentil (pc) für Alter und Geschlecht, und Adipositas bei einem BMI ≥95 pc definiert.

Fettleibigkeit bei BBS

• Bei Menschen mit BBS tritt die Fettleibigkeit bereits im Kindesalter auf und nimmt mit zunehmendem Alter zu.
• Die Häufigkeit und der Schweregrad der Adipositas variiert von Patient zu Patient.
• Fettleibigkeit bei BBS ist nicht das Ergebnis einer falschen Ernährung oder elterlicher Vernachlässigung, sondern auf ein Ungleichgewicht zwischen Hunger und Sättigung (Sättigungsgefühl) zurückzuführen.
• Ziliare Defekte im Hypothalamus (dem hormonproduzierenden Bereich des Gehirns) beeinträchtigen die Funktion des Sättigungshormons Leptin und damit die Fähigkeit des Körpers zu erkennen, wann er satt ist.
• Menschen mit BBS können auch einen übermäßigen Appetit haben, der zu einer übermäßigen Nahrungsaufnahme (Hyperphagie) führt.
• Bei der Geburt ist das Gewicht in der Regel normal, aber bis zu 90 % der Menschen mit BBS nehmen im ersten Lebensjahr schnell an Gewicht zu.

• Bei der BBS dominiert eine besonders gefährliche Form der Adipositas, die sogenannte abdominale Adipositas, bei der sich das Fettgewebe vor allem im Bauchraum und in den inneren Organen ansammelt und hormonell wirksame Substanzen produziert, die die Funktion anderer Organe stören.
• Abdominales Übergewicht kann aufgrund von Insulinresistenz innerhalb kurzer Zeit zur Entwicklung von Typ-2-Diabetes führen, wobei der Mechanismus noch nicht gut verstanden ist.
• Schätzungen zufolge sind bis zu 45 % der Patienten mit BBS von Diabetes mellitus betroffen.
• Ein schlechtes Gewichtsmanagement kann Probleme mit dem Herzen und den Blutgefäßen weiter verschlimmern.

Die Augenprobleme sind bei BBS-Patienten von zentraler Bedeutung, da fast alle Patienten unter einem fortschreitenden Sehverlust leiden. Das erste Symptom ist in der Regel die Nachtblindheit, die typischerweise im Alter von 8-9 Jahren auftritt.

Was ist der Grund für diesen Sehverlust?

• Die Netzhaut ist eine sehr dünne Schicht auf der Rückseite des Auges, die visuelle Signale empfängt. Die genaue Funktion der Netzhaut besteht darin, Lichtsignale in Nervenimpulse umzuwandeln, die an das Gehirn weitergeleitet werden und so das Sehen ermöglichen.
• Die Netzhaut enthält zwei Arten von Sehrezeptoren (Photorezeptoren), nämlich Stäbchen und Zapfen. Es gibt mehr Stäbchen als Zapfen (etwa 120 Millionen gegenüber 6 Millionen), und sie sind empfindlicher. Die Stäbchen reagieren auf die Lichtintensität, ermöglichen Schwarz-Weiß-Sehen und befinden sich hauptsächlich in den peripheren Teilen der Netzhaut. Die Zapfen befinden sich im zentralen Teil der Netzhaut und sind für das Farbsehen und das Scharfsehen verantwortlich.
• Der Prozess der Netzhautdegeneration bei BBS-Patienten beginnt in der Regel in der frühen Kindheit, zunächst mit der Entwicklung einer Nachtblindheit (Verlust der Stäbchen), gefolgt von der Entwicklung eines Tunnelblicks. Die Degeneration der Stäbchen und Linsen führt zu einer allmählichen Verengung des Gesichtsfelds. Die Patienten können eine Überempfindlichkeit gegenüber Licht entwickeln und Schwierigkeiten haben, sich an wechselnde Lichtverhältnisse anzupassen. Die Reihenfolge, in der die Symptome auftreten, hängt davon ab, welche Photorezeptoren, die Stäbchen oder die Zapfen, zuerst degenerieren.
• Darüber hinaus kommt es zur Degeneration von Nervenzellen, was zur Schädigung des Sehnervs (Optikusatrophie) führt.  Da der Sehnerv die Informationen der Netzhaut an das Gehirn weiterleitet, ist die Optikusatrophie mit einem Sehverlust verbunden. Außerdem kommt es zu einer Verengung der kleinen Netzhautgefäße, die ischämische Veränderungen verursachen.
• Die meisten Menschen mit BBS (über 90 %) werden in der Pubertät oder im frühen Erwachsenenalter als stark sehbehindert registriert.

• Darüber hinaus können andere Nervenzellen des Auges degenerieren und zur Degeneration des Sehnervs (Optikusatrophie). Da der Sehnerv die Informationen der Netzhaut an das Gehirn weiterleitet, ist die Optikusatrophie mit einem Sehverlust verbunden. Auch die Verengung der kleinen Netzhautgefäße wird beobachtet und verursacht ischämische Veränderungen.
• Die meisten Menschen mit BBS (über 90 %) erweisen sich in der Pubertät oder im frühen Erwachsenenalter als stark sehbehindert.

Seltenere visuelle Symptome des BBS:

• Schielen (Strabismus) – ein Zustand, der durch eine Schwächung der Augenmuskeln verursacht wird, wodurch die Fähigkeit der Augen, sich in die gleiche Richtung auszurichten, gestört wird.
• Unwillkürliche Augenbewegungen (Nystagmus) – eine rhythmische, unkontrollierte Bewegung der Augen von einer Seite zur anderen, nach oben und unten oder im Kreis.
• Linsentrübung (Katarakt) - eine Erkrankung, bei der sich auf der normalerweise transparenten Augenlinse Flecken oder trübe Bereiche bilden, die den Eintritt der Lichtstrahlen in die Netzhaut erschweren und die Sehschärfe beeinträchtigen.
• Hornhautverkrümmung (Astigmatismus) - eine Unvollkommenheit in der Krümmung des Auges, die dazu führt, dass das Sehen unscharf und verzerrt ist.

Entwicklung der Sehbehinderung bei BBS-Patienten*innen:

Das erste Symptom ist in der Regel Nachtblindheit, die bereits bei Kindern im Alter von 8-9 Jahren auftritt. Das Gesichtsfeld ist in der Regel ab dem Alter von 10 Jahren betroffen. Bis zum 17. Lebensjahr entwickelt sich in der Regel der so genannte Tunnelblick. Ab dem zweiten bis dritten Lebensjahrzehnt nimmt die Sehschärfe bei fast allen Patient*innen allmählich auf 10 % oder weniger ab.

Polydaktylie bezeichnet das Vorhandensein zusätzlicher Finger oder Zehen bei der Geburt und ist ein wichtiger Hinweis auf das Bardet-Biedl-Syndrom. Da diese normalerweise in der frühen Kindheit entfernt werden, kann ihr Vorhandensein vergessen werden, was sich auf den Diagnoseprozess auswirkt.

Polydaktylie tritt bei etwa 70 % der BBS-Patienten auf, wobei das Vorhandensein einer zusätzlichen Zehe häufiger ist als das eines zusätzlichen Fingers.

Finger und Zehen können auch miteinander verwachsen sein (Syndaktylie) was besonders häufig zwischen dem zweiten und dritten Zeh der Fall ist. Finger und Zehen können gelegentlich abnormal kurz sein (Brachydaktylie), feet may be wide, short in length and have a flat arch.

Syndaktylie oder Brachdaktylie werden als sekundäre Symptome des BBS eingestuft.

Bei Männern wird eine geringe Größe und eine schlechte Funktion der Hoden als „Hodenhypogonadismus“ bezeichnet. Dies kann sich in einem kleinen Penis, einem fehlenden Abstieg der Hoden in den Hodensack („Kryptorchismus“) oder einer Verzögerung des Beginns der Pubertät äußern. Ein Hodenhochstand ist besorgniserregend, da er mit einem erhöhten Risiko für Hodenkrebs verbunden ist und nicht unbehandelt bleiben sollte. Männer sind fast ausnahmslos unfruchtbar.

Bei Frauen wurde eine Vielzahl von genitalen Fehlbildungen beobachtet, die zu den niedrigen Fruchtbarkeitsraten bei BBS beitragen. Dies kann sich in einer unterentwickelten Gebärmutter, Eileitern oder Eierstöcken äußern. Die Menstruationszyklen verzögern sich häufig und können auch unregelmäßig verlaufen.

Die Fruchtbarkeitsrate ist gering, aber es ist bekannt, dass Menschen beiderlei Geschlechts biologische Kinder haben können.

• Die Patienten können eine geistige Behinderung, Sprach- und Sprechstörungen, Aufmerksamkeitsdefizite, Denkschwächen und emotionale Unreife aufweisen.
• Das Ausmaß der Entwicklungsverzögerung beim Bardet-Biedl-Syndrom kann sehr unterschiedlich sein Schwerwiegende Lernschwierigkeiten betreffen nur eine Minderheit der BBS-Patienten, und viele zeigen eine normale geistige Entwicklung.
• Einige BBS-Kinder benötigen zusätzliche Unterstützung in der Schule, da ihre Probleme hauptsächlich mit dem Auswendiglernen zusammenhängen.
• Entwicklungsverzögerungen können sich schon recht früh bemerkbar machen, obwohl die Grundfertigkeiten in einem normalen oder leicht verzögerten Zeitrahmen erreicht werden. Die Sprachentwicklung ist oft verzögert.
• BBS ist häufig mit Angststörungen verbunden. Niedergeschlagenheit, Panikattacken, Zwangsvorstellungen und Zwänge, Wut und mangelnde emotionale Kontrolle treten bei Erwachsenen und Jugendlichen mit BBS ebenfalls häufig auf. Es ist unklar, ob dies ein Teil des Syndroms oder eine indirekte Folge davon ist. Höchstwahrscheinlich handelt es sich um eine Kombination aus beidem.
• Kinder mit BBS können autistische Tendenzen, zwanghaftes Verhalten, Abneigung gegen Veränderungen, emotionale Unreife, Antriebslosigkeit und eine Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung aufweisen.
• Wie die geistige Entwicklung von BBS-Patienten bestimmt wird, ist noch unklar.

Zilien sind in Nierenzellen vorhanden, was erklärt, warum BBS-Patienten von Nierenfunktionsstörungen und -fehlbildungen betroffen sind. Mindestens 50 % der BBS-Patienten leiden unter Nierenanomalien.

• In den meisten Fällen wird die Nierenerkrankung im Alter von fünf Jahren diagnostiziert, sie kann aber auch schon im ersten Lebensjahr entdeckt werden.
• Nierenerkrankungen bei BBS können bei jedem Menschen sehr unterschiedlich sein und eine unterschiedliche klinische Bedeutung haben.
• Die Entwicklung von Nierenzysten ist die häufigste Veränderung und kann zu gefährlichen Komplikationen wie der Entwicklung einer chronischen Nierenerkrankung (CKD) oder Nierenversagen führen. Die Nierenzysten werden häufig vor der Geburt oder in der frühen Kindheit entdeckt und sind auf eine gestörte Zilienfunktion in den Nierenzellen des Tubulus zurückzuführen.
• Die fehlende Funktion der Zilien in den Nierentubuli führt zu einer übermäßigen Ausscheidung von nicht konzentriertem Urin. Die Flüssigkeit sammelt sich im Nierengewebe und führt zur Bildung von Zysten (mit Flüssigkeit gefüllte Säcke), die das Nierengewebe zerstören und nach und nach ersetzen. Die geschädigten Nieren können ihre Funktion nicht mehr erfüllen.
• Polyurie, übermäßige Urinausscheidung, und Polydipsie, der daraus resultierende übermäßige Durst, gehören zu den Frühsymptomen des BBS und sind Folge der zerstörten Urinkonzentration.
• Bei BBS kann ein ganzes Spektrum von Nierenerkrankungen auftreten, einschließlich Fehlbildungen der Harnwege: vesikoureteraler Reflux, Hydronephrose, dysplastische zystische Erkrankungen, fehlende Niere(n), Doppelniere, Hufeisennieren oder ektopische Nieren, neurogene Blase, chronische Glomerulonephritis und gestörte tubuläre Konzentrationsfähigkeit.

Aktuelle wissenschaftliche Daten zeigen:

• Schwerwiegende Nierenveränderungen, die bei Säuglingen und Kleinkindern mit BBS beobachtet werden, deuten auf ein deutlich erhöhtes Risiko einer späteren Nierenschädigung hin.
• Wenn die Veränderungen bei Säuglingen und Kleinkindern mit BBS mild sind, wie dies bei bestimmten Mutationen im BBS 1-Gen der Fall ist, besteht ein geringes Risiko für eine spätere Nierenschädigung.
• Unabhängig von den frühen Veränderungen der Nieren führen im Erwachsenenalter Übergewicht, Bluthochdruck und die Entwicklung von Diabetes zu einem zusätzlichen Risiko für die Entwicklung von Nierenversagen.

• Insgesamt hatten etwa 31 % der Kinder und 42 % der Erwachsenen CKD; 6 % der Kinder und 8 % der Erwachsenen hatten CKD im fortgeschrittenen Stadium.
• Nierenerkrankungen im Endstadium erfordern eine Dialyse oder eine Transplantation.
• Bei denjenigen, die eine Nierentransplantation erhalten haben, wurde über günstige Langzeitergebnisse berichtet.

• Neurologische Anomalien beinhalten:
  • Verspätete Entwicklung
  • Bei 60 % der Patienten wurden Sprachentwicklungsstörungen festgestellt, die sich vor allem in einer hohen, nasalen Sprache äußern.  Kinder entwickeln oft keine verständliche Sprache vor dem vierten Lebensjahr.
  • Ataxie (Störungen der motorischen Koordination des Körpers), die Gleichgewicht, Gehen, Sprechen und Schlucken beeinträchtigen kann.
  • Epilepsie
  • Niedergeschlagenheit, Panikattacken, Zwangsvorstellungen und Zwänge, Wut und schlechte emotionale Kontrolle
  • Hypertonie (abnormaler, übermäßiger Muskeltonus) äußert sich in einer verminderten Fähigkeit eines Muskels, sich zu strecken, was z.B. zu steifen und schwer zu bewegenden Armen und Beinen führt.
  • Anosmie - der Verlust des Geruchsinns. Bei BBS-Patienten kann die Fähigkeit, Gerüche wahrzunehmen, aufgrund einer Veränderung in einer Struktur im Gehirn, dem so genannten „Riechkolben“, eingeschränkt sein. Dies ist ein relativ kleines Problem, was sich aber auf die Sicherheit auswirken kann, wenn die Betroffenen z. B. ein Gasleck am Herd nicht mehr wahrnehmen können.
  • Neurologische Beeinträchtigungen können sich in mangelnder Koordination, Grob- und Feinmotorik und sozialen Meilensteinen (z. B. der Fähigkeit, komplizierte Spiele mit anderen Kindern zu spielen) äußern.
  • Viele Patienten berichten über ein erhebliches Maß an Ungeschicklichkeit und gehen oft mit breitbeiniger Haltung.
• Brachydaktylie (kurze Finger und Zehen) und Syndaktylie (verwachsene Finger oder Zehen).
• Polyurie/Polydipsie (siehe oben) als Symptome von Harnkonzentrationsstörungen sind selbst bei Patienten mit nahezu normaler Nierenfunktion und ohne größere Zysten weit verbreitet.

• Diabetes mellitus Typ 2 und das metabolische Syndrom können sich als Folge der Fettleibigkeit entwickeln.
• Zahnentwicklungsstörungen, einschließlich Hypodontie (angeborenes Fehlen von Zähnen), Engstand der Zähne, kurze Wurzeln und hochgewölbter Gaumen.
• Angeborene Herzfehler (Klappenstenose, offener Ductus arteriosus, Kardiomyopathien).
• Leberveränderungen reichen von Fibrose bis zur zystischen Erweiterung des Gallengangs und aller Verbindungsgänge.
• Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts, wie Morbus Hirschsprung, Zöliakie, Morbus Crohn.
• Dysmorphismus (abnorm geformter Körperteil). Die am häufigsten berichteten Merkmale des BBS sind:
  • Eine schmale Stirn
  • Brachyzephalie (die Form des Schädels ist kürzer als der Durchschnitt) oder Makrozephalie (ein überdurchschnittlich großer Kopf)
  • Große Ohren
  • Kurze, schmale und schräg nach unten verlaufende Lidspalten (Öffnung zwischen den Augenlidern)
  • Tiefe und weit auseinanderliegende Augen
  • Depressiver Nasenrücken (ein flacherer oder niedrigerer Nasenrücken als der Durchschnitt)
  • Langes und glattes Philtrum/Medialspalte (der eingekerbte Bereich) zwischen Nase und Oberlippe.
  • Retrognathie - ein Zustand, bei dem der Unterkiefer im Vergleich zum Oberkiefer weiter zurückliegt

Eine richtig gestellte Diagnose im frühen Kindesalter kann eine wirksame Behandlung des Bardet-Biedl-Syndroms begünstigen. Es wird an der Entwicklung eines Medikaments für das BBS geforscht, aber bisher wurde noch keine angemessene Behandlung entwickelt.

Die Lebenserwartung der Patient*innen wird durch das Syndrom nicht beeinträchtigt, aber Menschen mit BBS benötigen spezielle Pflege und sind in vielen Fällen im Alltag auf die Hilfe anderer Menschen angewiesen.

Medizinische Maßnahmen für SBB-Patient*innen sollen die Symptome und Nebenwirkungen der Krankheit lindern, doch die meisten von ihnen sind schwer zu behandeln. Obwohl sich die Behandlung auf die spezifischen Symptome konzentriert, benötigen die Patient*innen eine multidisziplinäre Betreuung, an der Nephrolog*innen, Augenärzt*innen, Endokrinolog*innen und Spezialist*innen für Genetik beteiligt sind. Die Patient*innenen und ihre Familien brauchen auch Lernhilfe und psychologische Unterstützung.

Ebenso kann die Entwicklung von Kindern durch das Syndrom erheblich verzögert und eingeschränkt sein. Auch Angststörungen können auftreten. Nicht selten kann das BBS zu psychischen Störungen und Depressionen bei Angehörigen oder Eltern von BBS-Betroffenen führen.

BBS kann auch zu Verhaltensproblemen führen, und insbesondere Kinder können dadurch Mobbing oder Hänseleien ausgesetzt sein.

Die aktuellsten Studien haben gezeigt, dass die Gemeinsamkeit aller BBS-Symptome und Zilienfunktionsstörungen die Dysregulation des Glykosphingolipid-Stoffwechsels (GSL) ist.

Durch aktuelle Forschungen wird untersucht, wie dieser Stoffwechseldefekt entgegegengewirkt werden kann, um die Zilienstruktur und die Signalübertragung aufrechtzuerhalten und so zu einer Verbesserung der Pathologie in mehreren Organen beizutragen. Diese Therapieoption befindet sich erst im Versuchsstadium und muss noch nachgewiesen werden.

Sehprobleme:

• Derzeit gibt es keine Behandlung für den fortschreitenden Sehverlust, und die Anpassung an den Sehverlust ist eine ständige Herausforderung für die Lebensführung.
• Der Sehverlust bei BBS bringt für die jungen Patienten zahlreiche Schwierigkeiten beim Schulbesuch, in der Freizeit und in Bezug auf ihre körperliche Sicherheit mit sich. Das Unfallrisiko steigt erheblich, zum Beispiel im Straßenverkehr.
• Die Erziehung von Kindern mit BBS sollte auch eine Planung für den Umgang mit dem zukünftigen Sehverlust beinhalten.
• Von entscheidender Bedeutung ist die Einführung in die Verwendung der Blindenschrift, Mobilitätstraining, adaptive Lebensführung und Computerkenntnisse (einschließlich Spracherkennungs- und Transkriptionssoftware) sowie die Verwendung von großformatigem Lesematerial, solange das Sehvermögen noch vorhanden ist.
• Die Wohnräume sollten so gestaltet/angepasst werden, dass sie keine Gefahrenquellen für die sehbehinderte Person darstellen.
• Ein frühes Blindenstocktraining ist für die Förderung der Selbstständigkeit unerlässlich und kann bei jüngeren Kindern mit Nachtblindheit begonnen werden.
• Eine frühzeitige Beurteilung durch Spezialist*innen für Sehbehinderungen kann dabei helfen, die Mobilitätseinschränkung zu minimieren und die Entwicklung von Kompetenzen für ein unabhängiges Leben zu unterstützen.
• Sehstörungen sollten mit dem Hausärzt*innen oder Augenärzt*innen besprochen werden.
• Eine Korrektionsbrille schützt Ihre Augen vor der Sonne. Zu diesem Zweck werden spezielle Kontaktlinsen mit einem zentral angeordneten Rotfilter verwendet.

Fettleibigkeit:

• Die Behandlung von Adipositas kann Diätmanagement, Bewegung und Verhaltenstherapien umfassen. Komplikationen infolge von Fettleibigkeit wie hoher Cholesterinspiegel und Diabetes werden wie in der Allgemeinbevölkerung behandelt. Etwa 60 % der BBS-Patient*innen leiden auch an Hypertonie (Bluthochdruck), die medikamentös behandelt werden muss.
• Um die BBS-Patient*innen zu unterstützen, sollte die ganze Familie ihre Ess- und Lebensgewohnheiten ändern.
• Eltern sollten ihren Kindern ein gesundes Verhalten vorleben, sich gesund ernähren, aktiv sein und für die Familie das Ziel setzen, sich täglich mindestens eine Stunde körperlich zu betätigen.
• Suchen Sie immer nach Möglichkeiten, zu Fuß zu gehen, vermeiden Sie die Benutzung von Aufzügen und fahren Sie möglichst nicht mit dem Auto oder Bus.
• Nutzen Sie die Angebote der örtlichen Sportvereine und geben Sie Ihrem Kind die Möglichkeit, sich regelmäßig mit anderen Kindern zu treffen und an einer Sportgruppe teilzunehmen.
• Es ist wichtig, die Bildschirmzeit von Kindern und Jugendlichen mit Handys, Gadgets, Fernsehern und Computern zu reduzieren.
• Geben Sie kein Essen als Belohnung oder nehmen Sie es als Strafe weg.
• Ermutigen Sie Kinder, Wasser zu trinken und nicht zuckerhaltige Getränke wie Softdrinks, Sportgetränke und Fruchtsaftgetränke.
• Achten Sie auf die Portionsgrößen und versuchen Sie, diese zu reduzieren.
• Kontrollieren Sie regelmäßig das Körpergewicht, die Größe und den Blutdruck Ihres Kindes.

Verhaltensauffälligkeiten:

• Entwicklungsverzögerungen werden durch Frühförderung, Physiotherapie, Sonderpädagogik und Sprachtherapie behandelt.
• Die Mehrheit der Erwachsenen mit Bardet-Biedl-Syndrom ist in der Lage, eigenständige Lebenskompetenzen zu entwickeln.
• Ein früh begonnener aktiver Lebensstil hemmt die Entwicklung von Fettleibigkeit, verbessert die Entwicklung der Beweglichkeit und wirkt sich auch positiv auf die Entwicklung der kognitiven Fähigkeiten, einschließlich des Lernens, aus.
• Der Umgang mit Entwicklungsverzögerungen und/oder kognitiven Beeinträchtigungen sollte je nach Alter und festgestellten Bedürfnissen individuell gestaltet werden.

Beeinträchtigte Nierenfunktion:

• Bei Patient*innen mit eingeschränkter Nierenfunktion kann es zu chronischem Nierenversagen kommen.
• Es gibt keine Heilung für CKD, aber die frühzeitige Erkennung einer eingeschränkten Nierenfunktion und die Durchführung einer geeigneten Behandlung verlangsamen das Fortschreiten der Krankheit erheblich und können die Notwendigkeit einer Nierenersatztherapie (Nierentransplantation, Dialyse) um viele Jahre hinauszögern.
• Das Auftreten von Komplikationen einer eingeschränkten Nierenfunktion, wie renale Anämie oder renale metabolische Azidose, ist eine Indikation für eine pharmakologische Korrektur.
• Eventuell sind Ernährungsumstellungen nötig, insbesondere wenn die Krankheit fortschreitet und die Nierenfunktion weiter beeinträchtigt ist. Die Ernährungsrichtlinien richten sich nach dem Stadium der chronischen Nierenerkrankung, das von Stadium 1 für minimale Beeinträchtigung bis zu Stadium 5 für ESRD ( Englisch für ndstadium der Nierenerkrankung ( End-Stage Renal Disease) reicht.
• Vor allem in der Anfangsphase ist es in der Regel am besten, mit zertifizierten Diätassistent*innen zusammenzuarbeiten, um eine auf die Nierenfunktion abgestimmte Ernährung zu entwickeln. Ziel einer CKD-Diät ist es, das Fortschreiten der Krankheit zu verlangsamen und die Schäden zu minimieren, die die Ansammlung von Abfallstoffen und Flüssigkeit für andere Organe, vor allem für das Herz und das Herz-Kreislauf-System, verursachen kann.
• Generell wird empfohlen, die Natriumaufnahme zu reduzieren.
• Je nach Krankheitsstadium könnte eine Begrenzung der Eiweißzufuhr eventuell empfohlen werden.
• Wenn die Krankheit fortschreitet und die Nierenfunktion unter 70 Prozent des Normalwerts sinkt, kann eine Einschränkung von Phosphor und Kalium empfohlen werden, zwei Elektrolyten, die dem Körper schaden können, wenn sie sich zu stark anreichern.
• Nahrungsergänzungsmittel werden üblicherweise verwendet, um Ernährungsdefizite auszugleichen, die in späteren Stadien der CKD auftreten können.
• Bei einigen Patient*innen wird im Falle der Entwicklung eines Nierenversagens im Endstadium eine Nierenersatztherapie/Dialyse oder eine Nierentransplantation erforderlich sein.
• Patient*innen mit Niereninsuffizienz haben in Verbindung mit einer Nierentransplantation eine gute Prognose.

Polydaktylie / Anomalien der Genitalien:

• In der Regel werden zusätzliche Finger oder Zehen entfernt und miteinander verwachsene Finger können getrennt werden. Die Operation wird in der Regel in der frühen Kindheit im Alter von 1-2 Jahren durchgeführt.
• Manchmal wird eine chirurgische Korrektur von Anomalien der Genitalien vorgenommen.
• Auch chirurgische Eingriffe können für Patient*innen mit BBS ein Problem darstellen. Eine Vollnarkose erfordert eine Reihe von hochgradig koordinierten Schritten, die von der Anatomie der Atemwege abhängen. Bei einigen BBS-Patient*innen können erhebliche anatomische Anomalien der Atemwege vorliegen, die es ihnen erschweren, die Atemwege während einer Vollnarkose offen zu halten. Anästhesiemedikamente können in Form von direkten Nervenblockaden in einer Körperregion verabreicht werden, während die Patient*innen selbst atmen.
• Pubertät:
  • Wenn Kinder in die Pubertät kommen, sollte der Hormonspiegel überwacht werden, um festzustellen, ob eine Hormonersatztherapie erforderlich ist.
  • Außerdem sollte nicht davon ausgegangen werden, dass die Betroffenen unfruchtbar sind, so dass es ratsam ist, sich über Empfängnisverhütung beraten zu lassen.

Was wird mit meinem Kind in der Zukunft geschehen? Was sind seine Perspektiven?

• Sobald die Diagnose gestellt ist, werden wahrscheinlich Tests durchgeführt, um andere mögliche Veränderungen im Zusammenhang mit diesem Syndrom festzustellen, und es wird über den weiteren Behandlungsverlauf entschieden.
• Regelmäßige Untersuchungen und Tests überwachen den allgemeinen Gesundheitszustand, die Nierenfunktion, den Spiegel der Sexualhormone, die Glukosetoleranz oder das Auftreten von Diabetes und begleitende Lipidveränderungen.
• Die Häufigkeit der Untersuchungen hängt von den festgestellten Anomalien und dem Entwicklungsstadium des Kindes ab. In Phasen intensiven Wachstums, d. h. in der frühen Kindheit oder Jugend, oder bei festgestellten Problemen werden diese Untersuchungen häufiger durchgeführt.
• Die Häufigkeit der augenärztlichen Untersuchungen hängt vom Fortschreiten der Netzhautdystrophie ab.
• In der Jugend oder im frühen Erwachsenenalter kann es für viele Patienten sehr hilfreich sein, eine Selbsthilfegruppe, psychologische Hilfe oder Kontakt zu Menschen zu finden, die von der gleichen Krankheit betroffen sind.
• Es ist wichtig, die Gewohnheit eines aktiven Lebensstils beizubehalten. Dies kann die Insulinempfindlichkeit der Zellen verbessern und einer übermäßigen Gewichtszunahme und den damit verbundenen Krankheiten wie Diabetes oder Fettleber entgegenwirken.
• Ein aktiver Lebensstil verbessert auch die kognitiven Funktionen, das Lernen und das Gedächtnis von BBS-Patienten, wie jüngste Studien zeigen.

Krankheitsdokumentation und Testergebnisse:

• Bei seltenen und komplexen Krankheiten wie BBS lohnt es sich, alle Ergebnisse der medizinischen Untersuchungen zu sammeln und Daten wie Körpergewicht, Wachstum und Blutdruck regelmäßig zu dokumentieren.
• Eine solche Datenerfassung und -überwachung kann bei der Beurteilung des Krankheitsverlaufs, der Diagnosestellung und der Planung der weiteren Forschung und fachärztlichen Versorgung sehr hilfreich sein.
• In vielen Ländern werden BBS-Patientenbefragungen durchgeführt. Die Teilnahme ermöglicht ein besseres Verständnis der Krankheit und die Entwicklung neuer Strategien für die Diagnose und Behandlung der Krankheit.

1. Aoife M Waters, Philip L Beales. Bardet-Biedl syndrome. GeneReviews. 2015; www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1363/.
2. Beales P, Elcioglu N, Woolf AS, Parker D, Flinte F. New criteria for improved diagnosis of Bardet-Biedl syndrome: results of a population survey. J Med Genet. 1999 Jun; 36(6):437-46
3. Castro-Sánchez S, María Álvarez-Satta M, Marta Cortón M, et all. Exploring genotype-phenotype relationships in Bardet-Biedl syndrome families J Med Genet 2015 Aug;52(8):503-13.
4. Florea L, Caba L , Gorduza EV. Bardet-Biedl Syndrome-Multiple Kaleidoscope Images: Insight into Mechanisms of Genotype-Phenotype Correlations. Genes (Basel). 2021 Aug 29;12(9):1353.
5. Forsythe E, Beales PL, Bardet–Biedl syndrome Eur J Hum Genet. 2013 Jan;21(1):8-13
6. Forsythe E, Kenny J, Bacchelli C, Beales PL Managing Bardet–Biedl Syndrome—Now and in the Future Front Pediatr. 2018; 6: 23
7. Forsythe E., Sparks K., Best S., Borrows S., Hoskins B., Sabir A., Barrett T., Williams D., Mohammed S., Goldsmith D., et al. Risk factors for severe renal disease in Bardet–Biedl syndrome. J. Am. Soc. Nephrol. 2016; 28:963–970
8. Haws R.M., Joshi A., Shah S.A., Alkandari O., Turman M.A. Renal transplantation in Bardet–Biedl Syndrome. Pediatr. Nephrol. 2016;31: 2153–2161. doi: 10.1007/s00467-016-3415-4

9.    Husson H, Bukanov NO, Moreno S, Smith M, Richards B et all. Correction of cilia structure and function     alleviates multi-organ pathology in Bardet–Biedl syndrome mice Human Molecular Genetics, 2020, Vol. 29, 2508–2522
10.    Khan Sa, MuhaGenetics of human Bardet-Biedl syndrome, an updates Clin Genet 2016 Jul;90(1):3-15.
11.    Meng X, Long Y, Ren J, Wang G, Yin X, Li S. Ocular Characteristics of Patients With Bardet-Biedl Syndrome Caused by Pathogenic BBS Gene Variation in a Chinese Cohort. Front Cell Dev Biol. 2021
12.    Tsyklauri O, Niederlova V, Forsythe E et all. .Bardet–Biedl Syndrome ciliopathy is linked to altered hematopoiesis and dysregulated self-tolerance. EMBO Rep. 2021 Feb 3; 22(2): e50785. Published online 2021 Jan 11. doi: 10.15252/embr.202050785
13.    Weihbrecht K, Goar WA, Pak T, et al. Keeping an Eye on Bardet-Biedl Syndrome: A Comprehensive Review of the Role of Bardet-Biedl Syndrome Genes in the Eye. Med Res Arch. 2017; 5(9):https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5814251/.

14.    https:/ rarediseases.org/rare-diseases/bardet-biedl-syndrome/