Πίνακας περιεχομένων
ΓΕΝΕΤΙΚΗ Ή ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΟΤΗΤΑ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ ΤΟΥ DENT
- Πρωτεϊνουρία χαμηλού μοριακού βάρους
- Υπερασβεστιουρία-αυξημένη απέκκριση ασβεστίου με τα ούρα
- Επασβεστώσεις των νεφρών (νεφρασβέστωση) ή λίθοι στα νεφρά (νεφρολιθίαση)
- Αιματουρία
- Σύνδρομο Fanconi και χαμηλά επίπεδα φωσφόρου
- Χρόνια νεφρική νόσος
- Άλλα συμπτώματα
Η νόσος του Dent είναι μια σπάνια κληρονομική νεφρική πάθηση που οδηγεί στην δημιουργία λίθων στα νεφρά και συχνά οδηγεί σε νεφρική ανεπάρκεια. Τα συμπτώματα εμφανίζονται συνήθως κατά την παιδική ηλικία, αλλά μπορεί και να περάσουν απαρατήρητα μέχρι την ενηλικίωση.
Τα κύρια χαρακτηριστικά της νόσου είναι η απώλεια πρωτεϊνών χαμηλού μοριακού βάρους στα ούρα σε συνδυασμό με υπερασβεστιουρία, δηλαδή αυξημένη απέκκριση ασβεστίου στα ούρα, οι εναποθέσεων ασβεστίου στα νεφρά (νεφρασβέστωση) και τα υποτροπιάζοντα επεισόδια δημιουργίας λίθων στα νεφρά (νεφρολιθίαση).
Η εξέλιξη των νεφρικών βλαβών οδηγεί συχνά σε νεφρική ανεπάρκεια κατά την ενήλικη ζωή. Λιγότερο συχνά χαρακτηριστικά της νόσου περιλαμβάνουν τη ραχίτιδα, δηλαδή τις οστικές παραμορφώσεις που οφείλονται σε διαταραχές φωσφόρου και ασβεστίου, καθώς και διαταραχές της ανάπτυξης.
Η νόσος εμφανίζεται μόνο στους άνδρες, καθώς η κληρονομικότητά της σχετίζεται με το χρωμόσωμα του φύλου (βλ. παρακάτω). Η συχνότητα της νόσου, πιθανώς λόγω της απουσίας συμπτωμάτων σε πολλούς ασθενείς και της ελάχιστα γνωστής φύσης της, ενδέχεται να υποεκτιμάται. Η διάγνωση συνήθως γίνεται πολύ αργά όταν η νεφρική λειτουργία είναι ήδη επηρεασμένη.
Η νόσος του Dent είναι μια κληρονομική πάθηση, δηλαδή γενετικά καθορισμένη, μονογονιδιακή, που σημαίνει ότι η εμφάνισή της οφείλεται στη μετάλλαξη ενός συγκεκριμένου γονιδίου (στην προκειμένη περίπτωση είτε του γονιδίου CLCN5 είτε του γονιδίου OCRL1) και ανήκει στην ομάδα παθήσεων που καλούνται σωληναριοπάθειες. Οι σωληναριοπάθειες είναι παθήσεις που χαρακτηρίζονται από βλάβες των νεφρικών σωληναρίων (βλ. παρακάτω).
Διακρίνονται σε εγγύς, άπω ή μικτές, ανάλογα με το τμήμα των σωληναρίων που έχει προσβληθεί. Στη νόσο του Dent, η δυσλειτουργία των σωληναρίων αφορά κυρίως τα εγγύς σωληνάρια. Σε αυτά τα τμήματα των σωληναρίων πολλές ουσίες που έχουν φιλτραριστεί στα σπειράματα (νεφρικά φίλτρα) επαναρροφώνται επειδή ο οργανισμός τις χρειάζεται ακόμη. Τα γονίδια CLCN5 και OCRL1 κωδικοποιούν συγκεκριμένα ένζυμα που είναι απαραίτητα για την επαναρρόφηση πρωτεϊνών χαμηλού μοριακού βάρους και ανόργανων συστατικών όπως το κάλιο, ο φώσφορος, το ασβέστιο και τα διττανθρακικά.
Το γνωρίζατε αυτό;
Η κύρια λειτουργία των νεφρών είναι να απομακρύνουν την περίσσεια νερού και άχρηστων παραγώγων του μεταβολισμού από το σώμα μέσω των ούρων. Κάθε νεφρός περιέχει περίπου ένα εκατομμύριο νεφρώνες κατά μέσο όρο, καθένας από τους οποίους αποτελείται από ένα φίλτρο (σπείραμα) και έναν σωλήνα που ονομάζεται σωληνάριο. Στο σπείραμα σχηματίζονται τα πρωτογενή ούρα με το φιλτράρισμα του κυκλοφορούντος αίματος. Αυτά τα φίλτρα δεν επιτρέπουν την διέλευση των κύτταρων του αίματος και των μεγάλων πρωτεϊνών.
Τα σωληνάρια είναι απαραίτητα για την ανακύκλωση ουσιών που έχουν φιλτραριστεί στα σπειράματα αλλά είναι πολύτιμες για τον οργανισμό, όπως το νερό, οι ηλεκτρολύτες (όπως το νάτριο, το χλώριο, το κάλιο, το ασβέστιο, το μαγνήσιο, ο φώσφορος και πολλά άλλα), η γλυκόζη, τα αμινοξέα και οι πρωτεΐνες. Ρυθμίζουν επίσης την ομοιόσταση οξέων-βάσεων. Οι διαδικασίες αυτές είναι απαραίτητες για τη διατήρηση μιας ισορροπίας μεταξύ των χημικών ουσιών του σώματος. Σε έναν ενήλικα, οι νεφροί φιλτράρουν περίπου 150 λίτρα νερού την ημέρα, το 99% του οποίου επαναρροφάται στα σωληνάρια, αφήνοντας περίπου 1,5 λίτρο να αποβάλλεται με τα ούρα. Αυτό είναι εφικτό λόγω του γεγονότος ότι τα νεφρικά σωληνάρια έχουν συνολικό μήκος 80 χιλιομέτρων!
Τα σωληνάρια αποτελούνται από τα ακόλουθα τμήματα: το εγγύς σωληνάριο, την αγκύλη του Henle, το άπω σωληνάριο και τον αθροιστικό πόρο. Στα εγγύς σωληνάρια πραγματοποιείται το μεγαλύτερο μέρος της επαναρρόφησης. Οι νεφροί παράγουν επίσης ορμόνες που επηρεάζουν τη λειτουργία άλλων οργάνων (π.χ. η ορμόνη που διεγείρει την παραγωγή ερυθρών αιμοσφαιρίων). Άλλες ορμόνες που παράγονται από τους νεφρούς συμβάλλουν στη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης και στον έλεγχο του μεταβολισμού του ασβεστίου.
Η αιτία της νόσου είναι μια μετάλλαξη σε ένα μόνο γονίδιο (CLCN5 ή OCRL1). Και τα δύο αυτά γονίδια βρίσκονται στο φυλετικό χρωμόσωμα Χ, επομένως η κληρονομικότητα αυτών των μεταλλάξεων και της νόσου εξαρτώνται από το φύλο.
Σε έναν άνδρα, κάθε κύτταρο του σώματος περιέχει ένα Χ-χρωμόσωμα και ένα Υ-χρωμόσωμα, ενώ σε μια γυναίκα υπάρχουν δύο Χ-χρωμοσώματα.
Η κληρονομικότητα της νόσου του Dent είναι υπολειπόμενη και συνδέεται με το χρωμόσωμα Χ. Αυτό σημαίνει ότι συνήθως εμφανίζεται μόνο σε άνδρες, καθώς οι γυναίκες έχουν δύο χρωμοσώματα Χ, το ένα από τα οποία μπορεί να αντισταθμίσει το ελάττωμα του άλλου χρωμοσώματος Χ.
Η νόσος εκδηλώνεται μόνο αν ένα άτομο δεν έχει ούτε ένα υγιές χρωμόσωμα Χ.
Τα αγόρια κληρονομούν τη διαταραχή από τη μητέρα τους, καθώς λαμβάνουν πάντα το χρωμόσωμα Χ από τη μητέρα τους και το χρωμόσωμα Υ από τον πατέρα τους. Αν η μητέρα είναι φορέας της μετάλλαξης CLCN5 ή OCRL1, υπάρχει 50% πιθανότητα να μεταβιβάσει τη μετάλλαξη στα παιδιά της και των δύο φύλων. Παρόλα αυτά, τα κορίτσια δεν εμφανίζουν τη νόσο καθώς λαμβάνουν ένα υγιές χρωμόσωμα Χ από τον πατέρα τους. Τα αγόρια, ωστόσο, παραμένουν με ένα μεταλλαγμένο χρωμόσωμα Χ, καθώς κληρονομούν το χρωμόσωμα Υ από τον πατέρα τους.
Μια γυναίκα που έχει ένα μεταλλαγμένο και ένα υγιές χρωμόσωμα Χ ονομάζεται φορέας της νόσου, επειδή δεν έχει συμπτώματα αλλά μπορεί να μεταδώσει τη νόσο στα παιδιά της. Καθώς απαιτείται μόνο ένα ενεργό χρωμόσωμα Χ, το ένα από τα δύο αδρανοποιείται στις γυναίκες. Αυτό είναι ένα τυχαίο γεγονός που συμβαίνει σε κάθε κύτταρο του σώματος ξεχωριστά. Έτσι, οι γυναίκες που είναι φορείς της νόσου έχουν ένα μείγμα μεταλλαγμένων και μη μεταλλαγμένων κυττάρων. Σε ορισμένες περιπτώσεις, οι γυναίκες μπορεί να έχουν την ευεργετική αδρανοποίηση του Χ, κατά την οποία το προσβεβλημένο χρωμόσωμα Χ αδρανοποιείται στα περισσότερα κύτταρα. Αυτές οι γυναίκες μπορεί να μην αναπτύξουν κανένα σύμπτωμα ή να έχουν μόνο ήπια συμπτώματα της διαταραχής.
Σε άλλες περιπτώσεις, οι γυναίκες μπορεί να έχουν την ανεπιθύμητη αδρανοποίηση του Χ, δηλαδή το φυσιολογικό χρωμόσωμα Χ να είναι αυτό που αδρανοποιείται στα περισσότερα κύτταρα. Οι προσβεβλημένες γυναίκες μπορεί να αναπτύξουν διάφορα συμπτώματα της νόσου του Dent.
Σε εξαιρετικά σπάνιες περιπτώσεις, η μετάλλαξη εμφανίζεται τυχαία χωρίς προφανή λόγο, ενώ κανένας από τους γονείς δεν φέρει αυτή τη μετάλλαξη. Αυτό ονομάζεται “de novo μετάλλαξη” και η αιτία είναι μια μετάλλαξη που εμφανίζεται σε ένα γεννητικό κύτταρο (ωάριο ή σπερματοζωάριο) σε έναν από τους γονείς ή προκύπτει στο ίδιο το γονιμοποιημένο ωάριο κατά τη διάρκεια της πρώιμης εμβρυογένεσης. Σε αυτή την περίπτωση, η πάθηση εκδηλώνεται για πρώτη φορά σε αυτό το μέλος της οικογένειας και όλοι οι άλλοι απόγονοι των γονέων του δεν θα επηρεαστούν. Παρόλα αυτά, το προσβεβλημένο άρρεν μέλος θα μεταδώσει τη μετάλλαξη σε όλες τις κόρες του. Ο προσδιορισμός της προέλευσης της μετάλλαξης (de novo ή κληρονομική) θα μπορούσε να είναι σημαντικός για τον περαιτέρω οικογενειακό προγραμματισμό (αξιολόγηση του κινδύνου για τα αδέλφια), αλλά και για την πιθανή δωρεά νεφρού από τη μητέρα σε περίπτωση που ο γιος της εμφανίσει νεφρική νόσο.
Το ανθρώπινο σώμα αποτελείται από εκατομμύρια κύτταρα. Τα περισσότερα κύτταρα περιέχουν ένα πλήρες σύνολο γονιδίων. Τα γονίδια είναι η “συνταγή της ζωής” λειτουργώντας ως ένα σύνολο οδηγιών που ελέγχουν την ανάπτυξη και τη λειτουργικότητα του σώματός μας. Είναι υπεύθυνα για πολλά από τα χαρακτηριστικά μας, όπως το χρώμα των ματιών ή το ύψος μας. Όταν συμβαίνει μια γονιδιακή μετάλλαξη, το πρωτεϊνικό προϊόν του γονιδίου μπορεί να είναι ελαττωματικό, αναποτελεσματικό ή να απουσιάζει τελείως. Ανάλογα με τη λειτουργία της συγκεκριμένης πρωτεΐνης, αυτό μπορεί να επηρεάσει ένα ή περισσότερα συστήματα οργάνων. Τα γονίδια σχηματίζονται από DNA και βρίσκονται μέσα σε νηματοειδείς δομές που ονομάζονται χρωμοσώματα.
Κάθε άτομο έχει 46 χρωμοσώματα στα περισσότερα κύτταρα. Πρόκειται για 22 ζεύγη αυτοσωμικών χρωμοσωμάτων και 1 ζεύγος φυλετικών χρωμοσωμάτων, δηλαδή Χ και Υ. Τα χρωμοσώματα κληρονομούνται από τους γονείς, 23 από τη μητέρα και 23 από τον πατέρα, έτσι ώστε κάθε άτομο έχει 2 πλήρη σύνολα από 23 χρωμοσώματα ή 23 “ζεύγη”. Επειδή τα χρωμοσώματα αποτελούνται από γονίδια, ο καθένας κληρονομεί 2 αντίγραφα των περισσότερων γονιδίων, ένα αντίγραφο από κάθε γονέα. Η διαδικασία είναι ελαφρώς διαφορετική στην περίπτωση των χρωμοσωμάτων φύλου, με τους άνδρες να έχουν ένα χρωμόσωμα Χ και ένα χρωμόσωμα Υ ενώ οι γυναίκες έχουν δύο χρωμοσώματα Χ.
Αυτός ο τύπος κληρονομικότητας αφορά γονίδια που βρίσκονται στα αυτοσωμικά χρωμοσώματα, δηλαδή τα χρωμοσώματα που δεν σχετίζονται με το φύλο. Στην περίπτωση της επικρατούσας κληρονομικότητας, ένα αντίγραφο του ελαττωματικού γονιδίου είναι αρκετό για να εμφανιστούν τα συμπτώματα της νόσου. Στην περίπτωση υπολειπόμενης κληρονομικότητας, η ύπαρξη ενός φυσιολογικού γονιδίου εμποδίζει την εκδήλωση της νόσου, δηλαδή, για την εκδήλωση της νόσου απαιτούνται δύο ελαττωματικά γονίδια.
Αναφερόμαστε σε Χ-εξαρτώμενη κληρονομικότητα όταν τα γονίδια των οποίων οι μεταλλάξεις προκαλούν μια συγκεκριμένη νοσολογική οντότητα βρίσκονται στο Χ-χρωμόσωμα. Οι ασθένειες αυτές διαφέρουν από τις αυτοσωμικές ασθένειες στο ότι επηρεάζουν διαφορετικά τις γυναίκες και τους άνδρες. Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι τα δύο φύλα έχουν διαφορετικά ζεύγη χρωμοσωμάτων φύλου. Ενώ οι γυναίκες έχουν δύο χρωμοσώματα Χ και, επομένως, δύο εκδοχές κάθε γονιδίου στο χρωμόσωμα Χ, οι άνδρες έχουν μόνο ένα χρωμόσωμα Χ, δηλαδή μόνο μία εκδοχή ενός συγκεκριμένου γονιδίου. Επομένως, ένα ελαττωματικό γονίδιο στο Χ-χρωμόσωμα θα οδηγήσει σε ασθένεια σε έναν άνδρα, ενώ σε μια γυναίκα το δεύτερο Χ-χρωμόσωμα μπορεί να αντισταθμίσει την εμφάνιση νόσου (Χ-εξαρτώμενη υπολειπόμενη κληρονομικότητα).
Νόσος του Dent τύπου 1, 2 και 3
Μέχρι στιγμής έχουν αναγνωριστεί δύο μορφές της νόσου. Και οι δύο μορφές κληρονομούνται με Χ-εξαρτώμενο υπολειπόμενο τρόπο, αλλά οι μεταλλάξεις αφορούν δύο διαφορετικά γονίδια.
Η αιτία της νόσου είναι μια μετάλλαξη στο γονίδιο CLCN5, το οποίο καθορίζει τη λειτουργία των διαύλων χλωρίου CLC-5. Οι δίαυλοι CLC-5 παίζουν βασικό ρόλο στην οξινοποίηση εντός των ενδοσωμάτων των εγγύς σωληναριακών κυττάρων, η οποία είναι σημαντική για την επαναρρόφηση των πρωτεϊνών χαμηλού μοριακού βάρους (ΧΜΒ) από τα ούρα. Είναι ο πιο κοινός τύπος της νόσου και αντιπροσωπεύει περίπου το 65% όλων των περιπτώσεων. Υπάρχουν πολλές διαφορετικές μεταλλάξεις αυτού του γονιδίου και τα συμπτώματα μπορεί να διαφέρουν σημαντικά ακόμη και σε ασθενείς που έχουν την ίδια μετάλλαξη.
Ο τύπος 2 εμφανίζεται σε περίπου 10-15% των ασθενών με νόσο του Dent και προκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο OCRL1. Αυτός ο τύπος της νόσου χαρακτηρίζεται από τις ίδιες νεφρικές διαταραχές που εμφανίζονται στον τύπο 1, αλλά παρατηρούνται επιπλέον συμπτώματα, όπως ήπια νοητική υστέρηση, βλάβες στα μάτια με τη μορφή ήπιου καταρράκτη (θόλωση του φυσιολογικά διαυγούς φακού) ή μικρό ανάστημα. Το γονίδιο OCRL κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη που εμπλέκεται στην ενδοκυττάρια μεταφορά στα εγγύς σωληναριακά κύτταρα, αλλά ευθύνεται και για πολλές άλλες διεργασίες στο σώμα. Ορισμένοι τύποι μεταλλάξεων στο γονίδιο OCRL προκαλούν τη νόσο του Dent τύπου 2, ενώ άλλοι προκαλούν μια πολύ πιο σοβαρή νόσο που ονομάζεται σύνδρομο Lowe (βλ. παρακάτω).
Αφορά τους υπόλοιπους ασθενείς με χαρακτηριστικά της νόσου του Dent (25-35%) στους οποίους δεν μπορεί να εντοπιστεί καμία από τις παραπάνω μεταλλάξεις. Είναι πιθανό ότι άλλα, μη αναγνωρισμένα ακόμη γονίδια, προκαλούν αυτόν τον τύπο της νόσου.
Η νόσος του Dent περιγράφηκε για πρώτη φορά από τους Charles Enrique Dent και M. Friedman το 1964, όταν κατέγραψαν δύο αγόρια από τη Βρετανία, χωρίς συγγένεια μεταξύ τους, με ραχίτιδα και νεφρική σωληναριακή βλάβη που χαρακτηριζόταν από υπερασβεστιουρία, υπερφωσφατουρία, πρωτεϊνουρία και αμινοξυουρία (αμινοξυουρία -βλέπε γλωσσάριο - αφύσικα υψηλές ποσότητες αμινοξέων στα ούρα). Η ονομασία της νόσου δόθηκε 30 χρόνια αργότερα, όταν ο νεφρολόγος Oliver Wrong περιέγραψε πληρέστερα τη νόσο και επέλεξε να δώσει το όνομα του μέντορά του. Η νόσος εμφανίζεται σχεδόν αποκλειστικά στους άνδρες και τα συμπτώματα μπορεί να εμφανιστούν από την πρώιμη παιδική ηλικία.
Η σοβαρότητα της νόσου του Dent μπορεί να ποικίλλει σε μεγάλο βαθμό, ακόμη και μεταξύ των μελών της οικογένειας που πάσχουν. Τα προσβεβλημένα άτομα μπορεί να μην έχουν όλα τα συμπτώματα που αναφέρονται παρακάτω. Σε κάθε περίπτωση, οι εμφανιζόμενες διαταραχές, η αντιμετώπισή τους καθώς και η γενική πρόγνωση θα πρέπει να αξιολογούνται σε εξατομικευμένη βάση. Η διάγνωση της νόσου μπορεί να γίνει στην ασυμπτωματική της φάση κατά τη διάρκεια τυχαίου ελέγχου, αλλά τις πε-ρισσότερες φορές λαμβάνει χώρα μετά τη διάγνωση προχωρημένης νεφρικής νόσου, αγνώστου αιτιολογίας, στην ηλικία των 30-50 ετών. Οι γυναίκες που φέρουν μεταλλάξεις της νόσου του Dent μπορεί να έχουν ήπια πρωτεϊνουρία χαμηλού μοριακού βάρους και υπερασβεστιουρία, αλλά η παρουσία λίθων στα νεφρά και η νεφρική ανεπάρκεια είναι σπάνιες.
Πρωτεϊνουρία χαμηλού μοριακού βάρους (ΧΜΒ πρωτεϊνουρία)
Συνήθως πρόκειται για περισσότερο από 5 φορές αυξημένη απέκκριση β2-μικροσφαιρίνης στα ούρα!
Οι ασθενείς με νόσο του Dent έχουν αυξημένα επίπεδα πρωτεΐνης στα ούρα, τα οποία είναι το μόνο σταθερό εργαστηριακό εύρημα της νόσου. Ο τύπος της πρωτεϊνουρίας που παρατηρείται στη νόσο του Dent είναι γνωστός ως πρωτεϊνουρία χαμηλού μοριακού βάρους (ΧΜΒ πρωτεϊνουρία).
Οι πρωτεΐνες ΧΜΒ είναι μικρές πρωτεΐνες οι οποίες φιλτράρονται από τους νεφρούς αλλά επαναρροφώνται στα εγγύς σωληνάρια, έτσι ώστε να μην είναι συνήθως ανιχνεύσιμες στα ούρα υγιών ατόμων. Η μέτρηση των πρωτεϊνών ΧΜΒ απαιτεί ειδικές εξετάσεις και μπορεί ο εντοπισμός τους να διαφύγει από τις εξετάσεις ρουτίνας των ούρων.
Παραδείγματα πρωτεϊνών ΧΜΒ είναι η β-2 μικροσφαιρίνη, η α-1 μικροσφαιρίνη και η πρωτεΐνη που δεσμεύει τη ρετινόλη. Η παρουσία μιας πρωτεΐνης ΧΜΒ στα ούρα υποδηλώνει διαταραχή της λειτουργίας του εγγύς σωληναρίου. Στη νόσο του Dent, η συγκέντρωση της β-2 μικροσφαιρίνης στα ούρα είναι τουλάχιστον πέντε φορές υψηλότερη από το ανώτερο φυσιολογικό όριο. Για την ποσοτική αξιολόγηση της πρωτεϊνουρίας χαμηλού μοριακού βάρους, πραγματοποιείται 24ωρη συλλογή ούρων ή υπολογίζεται ο λόγος της β2-μικροσφαιρίνης (ως παράδειγμα πρωτεΐνης χαμηλού μοριακού βάρους) προς την κρεατινίνη σε τυχαίο δείγμα ούρων. Καθώς η παρουσία πρωτεϊνών στα ούρα είναι ένα συχνό σύμπτωμα διαταραχών κυρίως του σπειράματος και όχι του σωληναρίου, η παρουσία πρωτεϊνουρίας μπορεί να είναι παραπλανητική και να οδηγήσει τον γιατρό στη διάγνωση μιας σπειραματονεφρίτιδας (φλεγμονή του σπειράματος) ή νεφρωσικού συνδρόμου (μαζική διαρροή πρωτεϊνών μέσω των σπειραματικών φίλτρων). Μια πιο λεπτομερής ανάλυση των ούρων θα αποκαλύψει ότι οι πρωτεΐνες ΧΜΒ αποτελούν την πλειονότητα των πρωτεϊνών στα ούρα των ασθενών με νόσο του Dent.
Σύνδρομο Fanconi και χαμηλά επίπεδα φωσφόρου στο αίμα
Η μειωμένη επαναρρόφηση πρωτεϊνών χαμηλού μοριακού βάρους στα εγγύς νεφρικά σωληνάρια συχνά συνυπάρχει με ελαττωματική επαναρρόφηση και άλλων ουσιών, όπως είναι ο φώσφορος, το κάλιο, αμινοξέα και διττανθρακικά. Ανάλογα με τον αριθμό των ουσιών των οποίων η επαναρρόφηση επηρεάζεται, μιλάμε για ατελές ή πλήρες σύνδρομο Fanconi.
Πλήρες σύνδρομο Fanconi (σύνδρομο De Toni-Debré-Fanconi), μια βλάβη που επηρεάζει όλες τις λειτουργίες των εγγύς σωληναρίων, προκαλώντας απώλεια αμινοξέων, γλυκόζης, φωσφορικών αλάτων, ουρικού οξέος, κιτρικών, πρωτεϊνών χαμηλού μοριακού βάρους, μαγνησίου, καλίου, ασβεστίου, διττανθρακικών και νερού.
Το ατελές σύνδρομο Fanconi αναφέρεται στην απώλεια ορισμένων μόνο από τις προαναφερθείσες ουσίες. Στους περισσότερους ασθενείς με νόσο του Dent δεν επηρεάζονται όλες οι λειτουργίες του εγγύς σωληναρίου. Οι συνεχείς απώλειες στα ούρα οδηγούν σε μειωμένες συγκεντρώσεις των παραπάνω ουσιών στο αίμα: η απώλεια φωσφόρου οδηγεί σε υποφωσφαταιμία, η απώλεια καλίου σε υποκαλιαιμία, η απώλεια διττανθρακικών σε νεφρική σωληναριακή οξέωση. Η απώλεια αμινοξέων δεν έχει μεταβολικές συνέπειες. Καθώς ο φώσφορος απαιτείται για το σχηματισμό των οστών, η υποφωσφαταιμία μπορεί να προκαλέσει ραχίτιδα ή οστεομαλάκυνση (βλ. στο γλωσσάριο), οι οποίες (σε αντίθεση με άλλες μορφές ραχίτιδας) δεν ανταποκρίνονται σε υψηλές δόσεις βιταμίνης D. Η βλάβη των οστών επιδεινώνεται από τη νεφρική σωληναριακή οξέωση, η οποία προκαλεί οστική απορρόφηση. Τελικά, η ανάπτυξη μπορεί να διαταραχθεί και οι ασθενείς μπορεί να αναπτύξουν οστικές παραμορφώσεις. Η υποκαλιαιμία μπορεί να προκαλέσει μυϊκή αδυναμία και να μειώσει την επαναρρόφηση του νερού, οδηγώντας σε αυξημένη παραγωγή ούρων (πολυουρία), αυξημένη δίψα (πολυδιψία) και ενδεχομένως αφυδάτωση.
Υπερασβεστιουρία - αυξημένη απέκκριση ασβεστίου στα ούρα
Η υπερασβεστιουρία, όπως και η πρωτεϊνουρία ΧΜΒ, μπορεί να ανιχνευθεί μόνο με εργαστηριακές εξετάσεις. Αν και συνήθως η όψη των ούρων είναι φυσιολογική, κάποιες φορές η υπερασβεστιουρία μπορεί να συνοδεύεται από αιματουρία- παρουσία αίματος στα ούρα. Η αιτία της υπερασβεστιουρίας στη νόσο του Dent δεν έχει γίνει ακόμη πλήρως κατανοητή. Ένας πιθανός μηχανισμός είναι η αδυναμία επαναρρόφησης της παραθορμόνης, μιας πρωτεΐνης χαμηλού μοριακού βάρους που επηρεάζειτην απέκκριση ασβεστίου. Επίσης, θα μπορούσε να εμπλέκεται η απώλεια μιας πρωτεΐνης που δεσμεύει τη βιταμίνη D. Ένας άλλος μηχανισμός θα μπορούσε να είναι η αυξημένη απελευθέρωση ασβεστίου από τα οστά λόγω της μεταβολικής οξέωσης, η οποία χαρακτηρίζει τη νόσο του Dent. Για την αξιολόγηση της απέκκρισης ασβεστίου στα ούρα, συνιστάται η συλλογή ούρων 24 ωρών. Αν αυτό δεν είναι δυνατό, για παράδειγμα αν το παιδί φοράει ακόμη πάνες, μπορεί να προσδιοριστεί ο λόγος ασβεστίου προς κρεατινίνη σε ένα τυχαίο δείγμα ούρων, αν και αυτή η μέθοδος είναι λιγότερο ακριβής.
Επασβεστώσεις των νεφρών (νεφρασβέστωση) ή λίθοι στα νεφρά (νεφρολιθίαση)
Η αυξημένη συγκέντρωση ασβεστίου στα ούρα οδηγεί σε κρυσταλλοποίηση και σχηματισμό επασβεστώσεων στο νεφρικό ιστό (νεφρασβέστωση) καθώς και στο σχηματισμό λίθων στα νεφρά (νεφρολιθίαση). Οι επασβεστώσεις και οι λίθοι στα νεφρά μπορούν να απεικονιστούν με υπερηχογράφημα.
Μερικές φορές το πρώτο σύμπτωμα της νεφρολιθίασης είναι η παρουσία αίματος στα ούρα – η οποία μπορεί μερικές φορές να διαπιστωθεί μόνο με μικροσκόπηση των ούρων (“μικροσκοπική αιματουρία”). Οι λίθοι στα νεφρά μπορεί επίσης να προκαλέσουν συμπτώματα, όπως επώδυνη ούρηση (δυσουρία), συχνουρία, κοιλιακό άλγος (νεφρικός κολικός), απόφραξη της ροής των ούρων ή υποτροπιάζουσες λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος.
Χρόνια νεφρική νόσος
Η εξέλιξη της νόσου μπορεί να προκαλέσει χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ) με προοδευτική μείωση της νεφρικής λειτουργίας. Τα συμπτώματα που σχετίζονται με την πολύ προχωρημένη χρόνια νεφρική νόσο περιλαμβάνουν απώλεια όρεξης, ακούσια απώλεια βάρους, κόπωση και αναιμία. Σε ορισμένες περιπτώσεις, μερικές φορές ήδη από την ηλικία των 30-50 ετών, τα πάσχοντα άτομα μπορεί να αναπτύξουν νεφρική ανεπάρκεια και να χρειαστούν αιμοκάθαρση ή μεταμόσχευση νεφρού
Άλλα συμπτώματα
Ορισμένα άτομα με νόσο του Dent μπορεί επίσης να αναπτύξουν οστικές διαταραχές, όπως μαλάκυνση των οστών (οστεομαλάκυνση) και υποφωσφαταιμική ραχίτιδα, μια κατάσταση που προκαλείται από τη διαταραχή της μεταφοράς φωσφορικών αλάτων και του μεταβολισμού της βιταμίνης D στα νεφρά.
Στα παιδιά με νόσο του Dent, ο ρυθμός ανάπτυξης μπορεί να είναι βραδύτερος από το φυσιολογικό, με αποτέλεσμα συχνά κοντό ανάστημα. Τα παιδιά μπορεί επίσης να εμφανίσουν πόνο στα οστά και δυσκολία στο περπάτημα. Λόγω των οστικών ανωμαλιών, τόσο τα παιδιά όσο και οι ενήλικες μπορεί να έχουν αυξημένο κίνδυνο καταγμάτων.
Ορισμένα άτομα με νόσο του Dent παρουσιάζουν ανεπάρκεια βιταμίνης Α, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη νυχτερινή όραση και ξηροφθαλμία. Η ανεπάρκεια βιταμίνης Α σε αυτή την περίπτωση προκαλείται από την απώλεια στα ούρα μιας πρωτεΐνης που δεσμεύει τη ρετινόλη. Τα συμπτώματα μπορούν να βελτιωθούν με χορήγηση συμπληρωμάτων βιταμίνης Α.
Ορισμένα άτομα με νόσο του Dent τύπου 2 μπορεί να έχουν άλλα πρόσθετα συμπτώματα, όπως ήπια νοητική υστέρηση, μειωμένο μυϊκό τόνο και σχετική καθυστέρηση της κινητικής ανάπτυξης, καθώς και θόλωση των φακών των ματιών (καταρράκτης), η οποία συνήθως δεν επηρεάζει την όραση.
Η πρωτεϊνουρία χαμηλού μοριακού βάρους σε συνδυασμό με υπερασβεστιουρία ή νεφρασβέστωση ή νεφρολιθίαση σε έναν άνδρα μπορεί να είναι τα μόνα συμπτώματα της νόσου και επιβάλλουν περαιτέρω διερεύνηση.
Η κλινική διάγνωση της νόσου του Dent βασίζεται στον εντοπισμό των χαρακτηριστικών συμπτωμάτων, στη λήψη ενός λεπτομερούς ιστορικού του ασθενούς και της οικογένειάς του, σε μια ενδελεχή κλινική εξέταση και σε διάφορες εξειδικευμένες εξετάσεις.
Ωστόσο, λόγω της ποικιλομορφίας των συμπτωμάτων της νόσου, η νόσος του Dent θα πρέπει επίσης να εξετάζεται σε άνδρες που έχουν:
- σημεία σπειραματικής νόσου (νεφρωσικό σύνδρομο ανθεκτικό στα κορτικοειδή)
- νεφρική σωληναριακή δυσλειτουργία/σύνδρομο Fanconi
- ιδιοπαθή νεφρολιθίαση
- χρόνια νεφρική νόσο αγνώστου αιτιολογίας
Οι μοριακές γενετικές εξετάσεις μπορούν να ανιχνεύσουν μεταλλάξεις σε δύο γονίδια που είναι γνωστό ότι προκαλούν τη νόσο του Dent, αλλά δεν είναι πάντα απαραίτητες εφόσον η διάγνωση μπορεί να τεθεί και κλινικά (για παράδειγμα, πρωτεϊνουρία χαμηλού μοριακού βάρους και υπερασβεστιουρία στους άνδρες). Από την άλλη πλευρά, οι μοριακές εξετάσεις συνιστώνται για τη διαφοροδιάγνωση αυτής της πάθησης από άλλες γενετικές αιτίες νεφρασβέστωσης και χρόνιας νεφρικής νόσου. Θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι στο ένα τρίτο περίπου των ανδρών με τυπική εικόνα της νόσου του Dent δεν ανευρίσκεται κάποια μετάλλαξη στα δύο υπεύθυνα γονίδια.
Οι βιοψίες νεφρού (λήψη μικρού δείγματος νεφρικού ιστού για μικροσκοπική αξιολόγηση) πραγματοποιούνται συχνά σε ασθενείς με άγνωστης αιτιολογίας νεφρική νόσο και σημαντική πρωτεϊνουρία ή/και αιματουρία, με αποτέλεσμα ορισμένοι ασθενείς με νόσο του Dent να υποβάλλονται σε βιοψία νεφρού πριν τεθεί η διάγνωση. Τα ευρήματα της βιοψίας νεφρού είναι μη ειδικά και περιλαμβάνουν την παρουσία σπειραματικών σκληρύνσεων (FSGS) (βλ. γλωσσάριο), διάμεσης ίνωσης (ουλές) και νεφρασβέστωσης.
Η βιοψία νεφρού δεν είναι απαραίτητη για τη διάγνωση της νόσου του Dent και μπορεί ακόμη και να είναι παραπλανητική.
Μπορεί η νόσος του Dent να συγχέεται με κάποια άλλη νόσο?
Υπάρχουν αρκετές σπάνιες γενετικές διαταραχές που χαρακτηρίζονται από το σχηματισμό λίθων στα νεφρά ή στο ουροποιητικό σύστημα στην παιδική ηλικία, παρόμοιες με αυτές που παρατηρούνται στη νόσο του Dent. Τέτοιες διαταραχές είναι η πρωτοπαθής υπεροξαλουρία, η οικογενής υπερασβεστιουρία-υπομαγνησιαιμία-νεφρασβέστωση (σύνδρομο Michelis-Castrillo), η ανεπάρκεια της αδενίνης φωσφοριβοσυλτρανσφεράσης (APRT) και η κυστινουρία.
Πρωτοπαθής υπεροξαλουρία (PH) | Η πρωτοπαθής υπεροξαλουρία (PH) είναι μια ομάδα σπάνιων γενετικών μεταβολικών διαταραχών που χαρακτηρίζονται από τη συσσώρευση μιας ουσίας γνωστής ως οξαλικό οξύ στα νεφρά και σε άλλα όργανα του σώματος. Τα άτομα με πρωτοπαθή υπεροξαλουρία στερούνται ενός ενζύμου που κανονικά αποτρέπει τη συσσώρευση οξαλικού. |
Oικογενής υπερασβεστιουρία - υπομαγνησιαιμία-νεφροασβέστωση (σύνδρομο Michelis-Castrillo, FHHNC) | Η οικογενής υπερασβεστιουρία -υπομαγνησιαιμία-νεφροασβέστωση (σύνδρομο Michelis-Castrillo, FHHNC) είναι μια σπάνια γενετική νόσος που κληρονομείται με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο και χαρακτηρίζεται από απώλεια μαγνησίου και ασβεστίου στα ούρα. Τα κύρια χαρακτηριστικά της νόσου είναι η υπομαγνησιαιμία, η υπερασβεστιουρία και η νεφρασβέστωση και οι ασθενείς παρουσιάζουν κλινικά πολυουρία/πολυδιψία και ραχίτιδα ανθεκτική στη λήψη βιταμίνης D. Η FHHNC προκύπτει από μεταλλάξεις στα γονίδια CLDN16 ή CLDN19. Τα CLDN16 και CLDN19 κωδικοποιούν τις πρωτεΐνες claudin-16 και claudin-19 αντίστοιχα, οι οποίες εκφράζονται στο παχύ ανιόν σκέλος της αγκύλης του Henle και σχηματίζουν ένα σύμπλοκο απαραίτητο για την παρακυτταρική επαναρρόφηση του μαγνησίου και του ασβεστίου. Αυτοί οι ασθενείς δεν έχουν υποκαλιαιμία ή απώλεια άλατος στα ούρα. Οι ασθενείς με μεταλλάξεις στο CLDN19 παρουσιάζουν επίσης σοβαρές οφθαλμικές ανωμαλίες, όπως μυωπία, νυσταγμό και κολόβωμα του οπτικού δίσκου. |
Aνεπάρκεια της αδενίνης φωσφοριβοσυλτρανσφεράσης (APRT) | Η ανεπάρκεια της αδενίνης φωσφοριβοσυλτρανσφεράσης (APRT) χαρακτηρίζεται από υπερβολική παραγωγή και νεφρική απέκκριση 2,8-διυδροξυαδενίνης (DHA), η οποία οδηγεί σε σχηματισμό νεφρικών λίθων και νεφρική βλάβη που προκαλείται από κρυστάλλους (δηλ. νεφροπάθεια από κρυστάλλους DHA), προκαλώντας επεισόδια οξείας νεφρικής βλάβης αλλά και προοδευτική χρόνια νεφρική νόσο. |
Kυστινουρία | Η κυστινουρία είναι μια κληρονομική αυτοσωμική υπολειπόμενη νόσος που χαρακτηρίζεται από υψηλές συγκεντρώσεις του αμινοξέος κυστίνη στα ούρα, οδηγώντας στο σχηματισμό λίθων κυστίνης στα νεφρά και το ουροποιητικό σύστημα. |
Σύνδρομο Fanconi | Μια ποικιλία κληρονομικών διαταραχών εκδηλώνονται με σύνδρομο Fanconi και, ως εκ τούτου, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κατά τη διαφορική διάγνωση της νόσου του Dent. Παραδείγματα περιλαμβάνουν γενετικές διαταραχές όπως η κυστίνωση, η κληρονομική δυσανεξία στη φρουκτόζη, η γαλακτοζαιμία, η τυροσιναιμία, η νόσος του Wilson και διάφορες παθήσεις αποθήκευσης του γλυκογόνου. Το σύνδρομο Fanconi μπορεί επίσης να εμφανιστεί κατά τη διάρκεια της ζωής ως παρενέργεια ορισμένων φαρμάκων (π.χ. βαλπροϊκό οξύ, δεφερασιρόξη, σισπλατίνη, ιφωσφαμίδη) ή να είναι δευτεροπαθές στα πλαίσια παθήσεων όπως πολλαπλό μυέλωμα, σύνδρομο Sjögren, υπερπαραθυρεοειδισμός. Στα παιδιά, η έκθεση σε βαρέα μέταλλα μπορεί επίσης να προκαλέσει σύνδρομο Fanconi. |
Σύνδρομο Lowe | Το σύνδρομο Lowe, είναι μια σπάνια γενετική διαταραχή που χαρακτηρίζεται από προβλήματα όρασης, όπως η θόλωση των οφθαλμικών φακών (καταρράκτης), που είναι παρόντα κατά τη γέννηση, νεφρικές διαταραχές που συνήθως αναπτύσσονται κατά το πρώτο έτος της ζωής και εγκεφαλικές ανωμαλίες που σχετίζονται με νοητική υστέρηση. Τόσο τα συμπτώματα όσο και η σοβαρότητα των διαταραχών μπορεί να διαφέρουν σημαντικά από άτομο σε άτομο. Το σύνδρομο Lowe κληρονομείται με φυλοσύνδετο τρόπο και προκαλείται από μεταλλάξεις στο ίδιο γονίδιο (OCRL1) που προκαλεί τη νόσο του Dent τύπου 2. Το σύνδρομο εκφράζεται πλήρως μόνο στους άνδρες. |
Αν η πρωτεϊνουρία είναι το προεξάρχον σύμπτωμα, η νόσος του Dent μπορεί εύκολα να συγχέεται με παθήσεις των νεφρικών σπειραμάτων (σπειραματονεφρίτιδα και νεφρωσικό σύνδρομο). Αυτές οι παθήσεις συχνά αντιμετωπίζονται με κορτικοστεροειδή, τα οποία φυσικά δεν βοηθούν στην περίπτωση νόσου του Dent. Σε περιπτώσεις αποτυχίας των κορτικοστεροειδών μπορεί ο γιατρός να θεωρήσει ότι πρόκειται για “νεφρωσικό σύνδρομο ανθεκτικό στα κορτικοειδή” και να καθυστερήσει ακόμα περισσότερο η διάγνωση νόσου του Dent.
Ποιος θα συμμετέχει στη θεραπεία μου/του παιδιού μου;
Η θεραπεία της νόσου του Dent θα πρέπει να καθορίζεται από τον νεφρολόγο και συνήθως στοχεύει στον περιορισμό των συμπτωμάτων μέσω φαρμάκων που αναστέλλουν το σχηματισμό νεφρικών λίθων, καθώς και μέσω συμπληρωμάτων που διορθώνουν τις ηλεκτρολυτικές και μεταβολικές διαταραχές.
Η θεραπεία μπορεί να απαιτεί τη συντονισμένη συνεργασία μιας ομάδας εξειδικευμένων ιατρών: παιδιάτρων, νεφρολόγων και ουρολόγων, διαιτολόγων και άλλων επαγγελματιών υγείας.
Η θεραπεία συνίσταται σε:
- Ελαχιστοποίηση της εναπόθεσης ασβεστίου (προφυλακτική θεραπεία, πρόληψη του σχηματισμού λίθων)
- Αφαίρεση λίθων από το ουροποιητικό σύστημα (συμπτωματική θεραπεία)
- Θεραπεία των επιπτώσεων της νόσου, συμπεριλαμβανομένης της διόρθωσης των ηλεκτρολυτικών διαταραχών, καθώς και των επιπτώσεων της χρόνιας νεφρικής νόσου
Επαρκής ενυδάτωση > 3 λίτρα / m² επιφάνειας σώματος
Η επαρκής, στην προκειμένη περίπτωση μεγαλύτερη του μέσου όρου, πρόσληψη υγρών είναι μια σημαντική παρέμβαση που μειώνει την εναπόθεση ασβεστίου στα νεφρά. Πιστεύεται ότι η έλλειψη επαρκούς ενυδάτωσης μειώνει την αποτελεσματικότητα των άλλων προληπτικών μεθόδων. Για την εκτίμηση των ημερήσιων αναγκών σε υγρά, η επιφάνεια του σώματος (BSA) μπορεί να υπολογιστεί με τη χρήση εφαρμογών που διατίθενται στο διαδίκτυο ή με τη χρήση του τύπου:
BSA=√(σωματικό βάρος (kg) x ύψος (cm)/3600)
Μην ξεχνάτε ότι σε περιπτώσεις διαρροιών, εμπυρέτου, εμετών ή υψηλών θερμοκρασιών, οι ανάγκες για υγρά αυξάνονται. Ως εκ τούτου, σε καταστάσεις αυξημένης απώλειας υγρών ή μειωμένης πρόσληψης θα πρέπει οι ασθενείς να αναζητήσουν άμεσα ιατρική φροντίδα για την πρόληψη της αιφνίδιας εξέλιξης της νόσου. Σε αυτές τις περιπτώσεις, μπορεί να χρειαστεί ακόμη και ενδοφλέβια χορήγηση υγρών, εφόσον η από του στόματος οδός αποδειχθεί αδύνατη. Οι ασθενείς, οι φροντιστές και οι δάσκαλοι πρέπει να είναι ενήμεροι γι’ αυτό.
Παρακαλώ σημειώστε!
- Πάντα να κρατάτε μαζί σας ένα έγγραφο που περιλαμβάνει τις ασθένειες του παιδιού σας
- Η ημερήσια πρόσληψη υγρών πρέπει να υπερβαίνει τα 2,5-3 λίτρα/m² επιφάνειας σώματος
- Βεβαιωθείτε ότι έχετε πάντα κοντά σας άφθονα υγρά
- Πίνετε ακόμα και αν δεν διψάτε - σε τακτά χρονικά διαστήματα κατά τη διάρκεια της ημέρας
- Πηγαίνετε συχνά στην τουαλέτα
Μπορείτε να βάζετε υπενθύμιση στο κινητό σας τηλέφωνο για να θυμάστε να πίνετε νερό, μπορείτε επίσης να χρησιμοποιήσετε ειδικές εφαρμογές για να καταγράφετε πόσο νερό πίνετε.
Διατροφή
Η περιορισμένη πρόσληψη επιτραπέζιου αλατιού μειώνει την ποσότητα ασβεστίου που αποβάλλεται στα ούρα και έτσι μειώνει τον κίνδυνο σχηματισμού λίθων στα νεφρά.
Φαρμακευτική θεραπεία
Συμπληρώματα καλίου και φωσφόρου
Καθώς η νόσος του Dent χαρακτηρίζεται από σωληναριακές απώλειες σημαντικών μετάλλων, όπως το κάλιο, αυτά πρέπει να αναπληρώνονται για να διατηρούνται οι συγκεντρώσεις τους στο αίμα εντός φυσιολογικού εύρους. Σε ασθενείς με χαμηλά επίπεδα φωσφόρου (υποφωσφαταμία) και ραχίτιδα, χορηγούνται συμπληρώματα φωσφόρου. Τα συμπληρώματα φωσφόρου μειώνουν την υπερασβεστιουρία, ακόμη και όταν δεν υπάρχει υποφωσφαταιμία. Φάρμακα που μειώνουν τη δημιουργία κρυστάλλων ασβεστίου (σε συνδυασμό με αυξημένη πρόσληψη υγρών) μπορούν να μειώσουν περαιτέρω τον κίνδυνο σχηματισμού λίθων. Τα καλύτερα αποτελέσματα επιτυγχάνονται όταν τα φάρμακα λαμβάνονται σε τακτά χρονικά διαστήματα κατά τη διάρκεια της ημέρας.
Το κιτρικό κάλιο σχηματίζει διαλυτά σύμπλοκα με το ασβέστιο στα ούρα, μειώνοντας έτσι τη διαθεσιμότητα του ασβεστίου για το σχηματισμό κρυστάλλων. Τα κιτρικά μεταβολίζονται σε διττανθρακικά στο ήπαρ και κάνουν το αίμα και τα ούρα πιο αλκαλικά (υψηλότερο pH αίματος και ούρων). Υπό αυτές τις συνθήκες, λιγότερα κιτρικά επαναρροφώνται στο νεφρικό σωληνάριο και μεγαλύτερη ποσότητα αποβάλλεται με τα ούρα. Το κιτρικό άλας δεσμεύει το ασβέστιο και μειώνει τη διαθεσιμότητα του ασβεστίου για το σχηματισμό λίθων. Η δοσολογία των αλκαλικών κιτρικών για κάθε ασθενή καθορίζεται από το pH των ούρων. Οι τιμές-στόχοι του pH κυμαίνονται μεταξύ 6,2 και 7,4. Η χρόνια θεραπεία με κιτρικό άλας μπορεί να καθυστερήσει την εξέλιξη της νεφρικής νόσου και επιπλέον να αποτρέψει το σχηματισμό λίθων.
Τα θειαζιδικά διουρητικά χρησιμοποιούνται συχνά στη νόσο του Dent για τη μείωση της υπερασβεστιουρίας. Παρόλα αυτά, η χρήση τους απαιτεί συστηματικό έλεγχο για τυχόν παρενέργειες, όπως υπογκαιμία (μειωμένα σωματικά υγρά, απώλεια νερού) και υποκαλιαιμία (μειωμένα επίπεδα καλίου στο αίμα). Ως εκ τούτου, απαιτείται στενή παρακολούθηση από τον νεφρολόγο και ιδιαίτερη προσοχή σε περιπτώσεις μειωμένης πρόσληψης ή αυξημένων απωλειών υγρών.
Οι αναστολείς ΜΕΑ χρησιμοποιούνται από ορισμένους νεφρολόγους ως παράγοντες μείωσης της πρωτεϊνουρίας. Τα φάρμακα αυτά μειώνουν την πίεση διήθησης στα σπειράματα και συνεπώς την ποσότητα των πρωτεϊνών που διασχίζουν τα σπειραματικά φίλτρα. Η θεραπεία αυτή είναι αμφιλεγόμενη στη νόσο του Dent, καθώς το πρόβλημα σε αυτή την πάθηση είναι η μειωμένη επαναρρόφηση των πρωτεϊνών από τα νεφρικά σωληνάρια και όχι η αυξημένη διήθηση αυτών από τα σπειράματα. Μέχρι σήμερα δεν υπάρχουν μελέτες σχετικά με την ευεργετική δράση των αναστολέων ΜΕΑ στη νόσο του Dent.
είναι μια ελάχιστα επεμβατική μέθοδος για την αφαίρεση λίθων από το ουροποιητικό σύστημα. Ένα ενδοσκόπιο εισάγεται μέσω της ουρήθρας και υπό γενική αναισθησία στην ουροδόχο κύστη και κατόπιν στον ουρητήρα. Ο λίθος θρυμματίζεται με χρήση λέιζερ και τα μικρού μεγέθους θραύσματα διέρχονται αυτόματα από το ουροποιητικό ενώ τα μεγαλύτερου μεγέθους θραύσματα απομακρύνονται μέσω του ενδοσκοπίου.
Ακόμη και σήμερα, η διάγνωση της νόσου του Dent τίθεται ενώ η νεφρική λειτουργία έχει ήδη επηρεαστεί σημαντικά. Σε αυτές τις περιπτώσεις απαιτείται αντιμετώπιση της χρόνιας νεφρικής νόσου και των επιπλοκών της.
Διατήρηση της νεφρικής λειτουργίας όσο το δυνατόν περισσότερο
Για να διατηρηθεί η νεφρική λειτουργία για όσο το δυνατόν μεγαλύτερο χρονικό διάστημα, είναι σημαντικό να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή στους παράγοντες που μπορεί να είναι επιβλαβείς για τη νεφρική λειτουργία. Για το λόγο αυτό, συνιστάται:
Να αποφεύγετε φάρμακα που μπορούν να βλάψουν τα νεφρά, όπως τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα («ΜΣΑΦ») - όπως η ιβουπροφαίνη, η ναπροξένη κλπ. που διατίθενται χωρίς ιατρική συνταγή σε πολλά φαρμακεία. Υπάρχει πληθώρα άλλων φαρμάκων που πρέπει επίσης να αποφεύγονται και ο θεράπων ιατρός σας θα πρέπει να σας ενημερώσει σχετικά.
Να αποφεύγετε ή να χρησιμοποιείτε με μεγάλη προσοχή σκιαγραφικές ουσίες που χορηγούνται κατά τη διενέργεια ακτινολογικών εξετάσεων, όπως η αξονική τομογραφία (CT scan).
Να ενημερώνετε πάντα τους ιατρούς σας σχετικά με τη διάγνωση της νόσου του Dent, ώστε να προσαρμόζουν τη θεραπεία ή να προγραμματίζουν επιπλέον ελέγχους, εφόσον χρειάζεται.
Μεταμόσχευση νεφρού
Στη νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου, όταν πλέον οι νεφροί δεν είναι σε θέση να αποβάλλουν επαρκώς τα άχρηστα και τοξικά παράγωγα του μεταβολισμού, ο ασθενής πρέπει να υποβληθεί σε εξωνεφρική κάθαρση ή σε μεταμόσχευση νεφρού.
Eξωνεφρική κάθαρση
Η εξωνεφρική κάθαρση είναι μια διαδικασία κατά την οποία οι βασικές λειτουργίες των νεφρών, δηλαδή η απομάκρυνση της περίσσειας νερού και των άχρηστων παραγώγων του μεταβολισμού, εκτελούνται από ένα μηχάνημα. Υπάρχουν δύο τύποι εξωνεφρικής κάθαρσης: η αιμοκάθαρση και η περιτοναϊκή κάθαρση.
Στην αιμοκάθαρση, το αίμα του ασθενούς «καθαρίζεται» και η περίσσεια υγρών απομακρύνεται μέσω του φίλτρου ενός μηχανήματος. Η μέθοδος αυτή εκτελείται σε ειδικές μονάδες υγείας, συνήθως 3 φορές την εβδομάδα για περίπου 4 ώρες κάθε φορά.
Στην περιτοναϊκή κάθαρση, διαλύματα υγρών εισάγονται και εξάγονται από την ενδοκοιλιακή χώρα του ασθενούς, μέσω ενός καθετήρα. Το περιτόναιο της κοιλιάς λειτουργεί σαν φίλτρο για την απομάκρυνση περίσσειας υγρών και τοξικών μεταβολικών παραγώγων. Η μέθοδος αυτή πραγματοποιείται στο σπίτι από τον ίδιο τον ασθενή ή μέσω ενός ειδικού μηχανήματος (συνήθως κατά τη διάρκεια της νύχτας ενώ ο ασθενής κοιμάται).
Μέχρι στιγμής, δεν έχει αναπτυχθεί καμία αιτιολογική θεραπεία για τη νόσο του Dent. Επίσης, λόγω της ποικιλομορφίας των συμπτωμάτων, δεν υπάρχει μία συγκεκριμένη θεραπεία ενώ, λόγω της σπανιότητας της νόσου, δεν υπάρχουν μεγάλες κλινικές μελέτες που να επιβεβαιώνουν την αποτελεσματικότητα των διαθέσιμων θεραπευτικών παραγόντων, όπως τα κιτρικά ή τα θειαζιδικά διουρητικά. Ωστόσο, πειράματα σε ζωικά μοντέλα της νόσου του Dent έχουν δώσει σημαντικές πληροφορίες. Η έρευνα σχετικά με τη γονιδιακή θεραπεία της νόσου του Dent βρίσκεται σε εξέλιξη. Πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι η ελαττωματική λειτουργία της πρωτεΐνης CLC5 που μεταλλάσσεται στη νόσο του Dent τύπου 1 μπορεί να αναστραφεί με τη λεγόμενη θεραπεία με ‘’μικρά μόρια’’.
Οι ασθενείς με νόσο του Dent διατρέχουν υψηλό κίνδυνο αφυδάτωσης και σε περίπτωση πυρετού, διαρροιών ή εμέτων μπορεί να χρειαστούν ενδοφλέβια χορήγηση υγρών σε νοσοκομειακό περιβάλλον. Είναι επίσης σημαντικό να παρακολουθούνται στενά οι ηλεκτρολύτες. Σε περίπτωση νεφρολιθίασης, υπάρχει ο κίνδυνος απόφραξης του ουροποιητικού συστήματος και μπορεί να χρειαστεί επείγουσα ουρολογική παρέμβαση για να αποφευχθεί η επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας.
Ενημερώστε τον χειρουργό και τον αναισθησιολόγο για τη διάγνωση της νόσου του Dent. Η προεγχειρητική αξιολόγηση της νεφρικής λειτουργίας και των ηλεκτρολυτών του αίματος (κυρίως του καλίου) θα πρέπει να πραγματοποιείται σε όλους τους ασθενείς με νόσο του Dent. Αν είναι δυνατόν, επικοινωνήστε με το νεφρολόγο ή παιδονεφρολόγο που σας φροντίζει πριν από τη χειρουργική επέμβαση ή τις άλλες ιατρικές παρεμβάσεις για να συζητήσετε τις ειδικές απαιτήσεις/ανάγκες ή περιορισμούς για εσάς/το παιδί σας.
Η απρόβλεπτη πορεία και ο κίνδυνος αιφνίδιας επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας δημιουργούν μεγάλη ψυχολογική επιβάρυνση - τόσο για τους πάσχοντες ασθενείς όσο και για τις οικογένειές τους. Οι περισσότεροι ασθενείς, καθώς και οι γονείς τους, χρειάζονται ψυχολογική υποστήριξη.
Ποια θα είναι τα μακροπρόθεσμα αποτελέσματα της θεραπείας;
Με βάση προηγούμενες παρατηρήσεις ασθενών με νόσο του Dent, οι νεφροί σταματούν να λειτουργούν μεταξύ της ηλικίας των 30 και 50 ετών στο 30-80% των ανδρών με νόσο του Dent. Λόγω της σπανιότητας της νόσου, δεν υπάρχουν στοιχεία σχετικά με την επίδραση που μπορεί να έχει η έγκαιρη διάγνωση στην πρόγνωση της νόσου. Φαίνεται, ωστόσο, ότι οι έγκαιρες παρεμβάσεις μειώνουν την ανάπτυξη νεφρασβέστωσης και τη δημιουργία λίθων, συμβάλλοντας στην καθυστέρηση εξέλιξης της νεφρικής νόσου.
Πώς και πού μπορώ να λάβω περισσότερη βοήθεια;
Σε πολλές χώρες υπάρχουν ομάδες υποστήριξης ασθενών με τη νόσο του Dent. Η νόσος του Dent είναι μια σπάνια νόσος και δεν έχει κατανοηθεί πλήρως. Η ανταλλαγή πληροφοριών και εμπειριών μπορεί να είναι πολύ χρήσιμη για τους ασθενείς και τις οικογένειές τους. Οι ομάδες υποστήριξης ασθενών διοργανώνουν συναντήσεις, διαλέξεις καθώς και κατασκηνώσεις για διακοπές.
Παρακαλούμε επισκεφθείτε την ομάδα ασθενών με τη νόσο του Dent εδώ.
Αναστολείς ΜΕΑ | μια κατηγορία φαρμάκων που μειώνουν την πίεση διήθησης στους νεφρούς και αποτελούν βασικό θεραπευτικό εργαλείο για τις σπειραματικές παθήσεις |
Αμινοξυουρία | ασυνήθιστα υψηλές ποσότητες αμινοξέων στα ούρα |
Κρεατινίνη | ένα μεταβολικό προϊόν που κυκλοφορεί στο αίμα, το οποίο φιλτράρεται από τους νεφρούς και αποβάλλεται με τα ούρα. Η κρεατινίνη δεν είναι επιβλαβής, αλλά χρησιμοποιείται ως δείκτης της λειτουργίας των νεφρών: Όσο υψηλότερη είναι η συγκέντρωση κρεατινίνης στο αίμα, τόσο πιο επηρεασμένη είναι η λειτουργία των νεφρών |
Χρόνια νεφρική νόσος (ΧΝΝ) | προοδευτική και μη αναστρέψιμη νεφρική βλάβη που μπορεί να οδηγήσει σε νεφρική ανεπάρκεια εντός μηνών ή ετών. Καθώς οι νεφροί δεν μπορούν να αναγεννηθούν, δεν υπάρχει θεραπεία για την αναστροφή της χρόνιας νεφρικής νόσου, αλλά υπάρχουν θεραπείες που επιβραδύνουν την εξέλιξη της νόσου εφόσον εφαρμοστούν εγκαίρως |
Εξωνεφρική κάθαρση | μέθοδος για την απομάκρυνση των μεταβολικών παραγώγων και της περίσσειας υγρών από το αίμα. Υπάρχουν δύο κύριοι τύποι εξωνεφρικής κάθαρσης: η αιμοκάθαρση και η περιτοναϊκή κάθαρση. Στην περίπτωση της αιμοκάθαρσης, το αίμα «καθαρίζεται» μέσω ενός φίλτρου με τη χρήση ενός μηχανήματος. Στην περιτοναϊκή κάθαρση, το ίδιο το περιτόναιο της κοιλιάς λειτουργεί σαν φίλτρο για την απομάκρυνση περίσσειας υγρών και τοξικών μεταβολικών παραγώγων |
Χρόνια νεφρική νόσος τελικού σταδίου (ΧΝΝΤΣ) | η πιο σοβαρή μορφή νεφρικής νόσου, όταν πλέον οι νεφροί έχουν σταματήσει να λειτουργούν (μπορεί ωστόσο να εξακολουθούν να παράγουν ούρα κακής ποιότητας). Αυτό σημαίνει ότι απαιτείται θεραπεία υποκατάστασης των νεφρών (εξωνεφρική κάθαρση ή μεταμόσχευση νεφρού) |
Σύνδρομο Fanconi | ένα σύνολο συμπτωμάτων που προκαλείται από μια βλάβη στο εγγύς σωληνάριο των νεφρών, η οποία προκαλεί διαταραχή στην επαναρρόφηση αμινοξέων (αμινοξυουρία), γλυκόζης, φωσφόρου, ουρικού οξέος, κιτρικών, μικρών πρωτεϊνών, μαγνησίου, καλίου, ασβεστίου, διττανθρακικών και νερού |
Εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση (FSGS) | μια κατάσταση κατά την οποία αναπτύσσεται ουλώδης ιστός στα φίλτρα των νεφρών (σπειράματα) και μπορεί να οδηγήσει σε χρόνια νεφρική νόσο. Η FSGS εκδηλώνεται συνήθως με μεγάλες ποσότητες πρωτεΐνης στα ούρα |
Γονίδιο | η γενετική μονάδα που περιέχει τις οδηγίες (“συνταγή”) για την παραγωγή κάθε πρωτεΐνης στο σώμα |
| Σπειράματα | τα μικρά φίλτρα στο νεφρό στην αρχή κάθε νεφρώνα. Κάθε νεφρός περιέχει 250.000 έως 1 εκατομμύριο σπειράματα |
Ρυθμός σπειραματικής διήθησης (GFR) | περιγράφει τον ρυθμό με τον οποίο οι νεφροί φιλτράρουν («καθαρίζουν») το αίμα. Ο GFR είναι συνήθως υψηλότερος από 90 ml/min/1,73 m2 . Χαμηλότερη τιμή υποδηλώνει μειωμένη νεφρική λειτουργία. Τιμή κάτω από 30 ml/min/1,73 m2 αντιστοιχεί σε σοβαρή νεφρική νόσο ενώ σε τιμές περίπου 10 ml/min/1,73 m2 είναι απαραίτητη η θεραπεία νεφρικής υποκατάστασης |
Μεταμόσχευση νεφρού | χειρουργική επέμβαση τοποθέτησης ενός υγιούς νεφρού σε άτομο του οποίου τα νεφρά έχουν σταματήσει να λειτουργούν (νεφρική νόσος τελικού σταδίου) |
Σύνδρομο Lowe | οφθαλμο-εγκεφαλο-νεφρικό σύνδρομο, που προκαλείται από μεταλλάξεις στο ίδιο γονίδιο (OCRL1) το οποίο προκαλεί τη νόσο του Dent τύπου 2. Κληρονομείται επίσης με υπολειπόμενο φυλοσύνδετο τρόπο και προσβάλλει μόνο τους άνδρες |
Μακροσκοπική αιματουρία | η ορατή παρουσία αίματος στα ούρα |
Μικροσκοπική αιματουρία | η παρουσία μικρής ποσότητας ερυθρών αιμοσφαιρίων (ερυθροκυττάρων) στα ούρα. Το χρώμα των ούρων είναι φυσιολογικό, τα ερυθροκύτταρα είναι ορατά μόνο με μικροσκοπική εξέταση |
Νεφρασβέστωση | η εμφάνιση πολυάριθμων επασβεστώσεων στο παρέγχυμα των νεφρών που αντανακλούν την εναπόθεση κρυστάλλων ασβεστίου. Οι εναποθέσεις αυτές είναι εύκολα ορατές με υπερηχογράφημα. Η νεφρασβέστωση αυξάνει τον κίνδυνο ανάπτυξης λίθων στα νεφρά |
Νεφρώνας | είναι η βασική λειτουργική και δομική μονάδα του νεφρού, αποτελείται από δύο μέρη: το νεφρικό φίλτρο (σπείραμα) και το σωληνάριο, όπου λαμβάνει χώρα η επαναρρόφηση ουσιών |
Νεφρωσικό σύνδρομο | κατάσταση κατά την οποία από τα νεφρικά φίλτρα διαρρέουν υπερβολικές ποσότητες πρωτεϊνών που οδηγούν σε χαμηλή συγκέντρωση πρωτεϊνών στο αίμα και κατακράτηση υγρών στο σώμα με αποτέλεσμα συχνά ορατά πρησμένα μάτια και πόδια |
Οστεομαλάκυνση | η αποδυνάμωση των οστών που προκαλείται από διαταραχή του μεταβολισμού των οστών κυρίως λόγω ανεπαρκούς παροχής φωσφορικών αλάτων, ασβεστίου και βιταμίνης D. Μπορεί επίσης να προκληθεί από αυξημένη απελευθέρωση ασβεστίου από τα οστά |
Πολυδιψία | υπερβολική κατανάλωση υγρών. Αυτό μπορεί να είναι σύμπτωμα πολλών ασθενειών που προκαλούν απώλειες νερού και οδηγούν σε υπερβολική δίψα |
Πολυουρία | ασυνήθιστα μεγάλη παραγωγή ούρων (π.χ. πάνω από 3 λίτρα την ημέρα σε ενήλικες) |
Νεφρικό σωληνάριο | τμήμα του νεφρώνα όπου φθάνει το πρόουρο από το σπείραμα και όπου λαμβάνει χώρα επαναρρόφηση και έκκριση διαφόρων μορίων. Στα νεφρικά σωληνάρια φθάνουν περίπου 150 λίτρα πρόουρου την ημέρα ενώ από την ουροδόχο κύστη αποβάλλονται περίπου 1,5 λίτρα ούρων. Το σωληνάριο αποτελείται από διάφορα τμήματα: το εγγύς σωληνάριο, την αγκύλη του Henle, το άπω σωληνάριο και τον αθροιστικό πόρο |
Ραχίτιδα | παραμορφώσεις των οστών που προκαλούνται από διαταραχές του μεταβολισμού του ασβεστίου/φωσφόρου |
Σωληναριοπάθειες | σπάνιες παθήσεις των νεφρών στις οποίες η λειτουργία των νεφρικών σωληναρίων είναι μειωμένη, ενώ τα σπειράματα λειτουργούν κανονικά |
| Ουρολιθίαση (νεφρολιθίαση) | σχηματισμός λίθων στο ουροποιητικό σύστημα (στο νεφρό) |
Gianesello L, Del Prete D, Anglani F, Calò LA.Genetics and phenotypic heterogeneity of Dent disease: the dark side of the moon.Hum Genet.2021;140(3):401-421. doi: 10.1007/s00439-020-02219-2. Epub 2020 Aug 29. PMID: 32860533
Anglani F, Gianesello L, Beara-Lasic L, Lieske J. Dent disease: a window into calcium and phosphate transport. J Cell Mol Med. 2019;23:7132–7142. doi:10.1111/jcmm.14590.-DOI-PMC–PubMed
van Berkel Y, Ludwig M, van Wijk J, Bökenkamp A. Proteinuria in Dent disease: a review of the literature. Pediatr Nephrol. 2017; 32(10): 1851–1859.Published online 2016 Oct 18. doi: 10.1007/s00467-016-3499-x
PMCID: PMC5579149 PMID: 27757584
Zaniew M, Mizerska-Wasiak M, Załuska-Leśniewska I, Adamczyk P, Kiliś-Pstrusińska K, Haliński A, Zawadzki J, Lipska-Ziętkiewicz BS, Pawlaczyk K,Sikora P, Ludwig M, Szczepańska M.Dent disease in Poland: what we have learned so far? Int Urol Nephrol. 2017;49(11):2005-2017. doi:10.1007/s11255-017-1676-x. Epub 2017 Aug 16. PMID: 28815356
Deng H, Zhang Y, Xiao H, Yao Y, Zhang H, Liu X, Su B, Guan N, Zhong X, WangS, Ding J, Wang F. Phenotypic spectrum and antialbuminuric response to angiotensin converting enzyme inhibitor and angiotensin receptor blocker therapy in pediatric Dent disease. Mol Genet Genomic Med. 2020Aug;8(8):e1306. doi: 10.1002/mgg3.1306. Epub 20203.PMID: 32495484
rarediseases.org/rare-diseases/dent-disease/
Ehlayel AM, Copelovitch L.Update on Dent Disease. Pediatr Clin North Am.2019;66(1):169-178. doi: 0.1016/j.pcl.2018.09.003.PMID: 30454742 Review.
Jin YY, Huang LM, Quan XF, Mao JH. Dent disease: classification, heterogeneity and diagnosis. World J Pediatr. 2021;17(1):52-57. doi:10.1007/s12519-020-00357-1. Epub 2020 Apr 4.PMID: 32248351
Liu J, Sadeh TT, Lippiat JD, Thakker RV, Black GC, Manson F. Small molecules restore the function of mutant CLC5 associated with Dent disease.J Cell MolMed. 202;25(2):1319-1322. doi: 10.1111/jcmm.16091.Epub 2020 Nov 16.PMID: 33200471