İÇİNDEKİLER
DENT HASTALIĞININ GENETİĞİ VEYA KALITIMI
- Düşük molekül ağırlıklı proteinüri (LMW proteinüri)
- Hiperkalsiüri - idrarla kalsiyum atılımında artış
- Böbrek kireçlenmeleri (nefrokalsinozis) veya böbrek taşları (nefrolitiazis)
- Hematüri (genellikle mikrohematüri)
- Fanconi sendromu ve düşük serum fosfat seviyeleri
- Kronik böbrek hastalığı ve böbrek yetmezliği
- Diğer belirtiler
Dent hastalığı, böbrek taşı gelişimine ve sıklıkla da böbrek yetmezliğine yol açan nadir bir doğuştan çocukluk hastalığıdır. Belirtiler genellikle çocukluk çağında ortaya çıkar, ancak yetişkinliğe kadar fark edilmeyebilir.
Hastalığın ana özelliği idrarda küçük protein moleküllerinin hiperkalsiüri ile birlikte görülmesi, yani idrarda kalsiyum atılımının artması, böbreklerde kalsiyum depozitlerinin oluşması (nefrokalsinoz) ve tekrarlayan böbrek taşı ataklarıdır (nefrolitiazis).
İlerleyen böbrek sorunları genellikle yetişkinlikte böbrek yetmezliğine yol açar. Daha az görülen özellikler arasında raşitizm, yani kalsiyum-fosfat bozukluklarına bağlı kemik deformiteleri ve büyüme bozukluğu yer alır.
Kalıtımı cinsiyet kromozomu ile ilişkili olduğu için hastalık genellikle sadece erkeklerde görülür (aşağıya bakınız). Hastalık, görülme sıklığı, muhtemelen birçok hastada şikâyet olmaması ve az bilinen doğası nedeniyle, az tahmin edilebilir. Hastalık genellikle böbrek fonksiyonlarında bozulma ile çok geç teşhis edilir.
Dent hastalığı doğuştan gelen bir hastalıktır, yani genetik olarak belirlenir, monojeniktir, yani oluşumu belirli bir tek genin (bu durumda ya CLCN5 ya da OCRL1 geni) mutasyonuna bağlıdır ve tübülopatiler olarak adlandırılan hastalık grubuna aittir. Tübülopatiler, bir kusurun böbreklerdeki tübülleri etkilediği hastalıklardır (aşağıya bakınız).
Proksimal ve distal veya karışık tübülopatiler, tübüllerin hangi bölümünün etkilendiğine bağlı olarak ayırt edilir. Dent hastalığında, etki kusuru öncelikle proksimal tübülleri etkiler. Tübüllerin bu bölümlerinde glomerüllerde (böbrek fi ltreleri) süzülen birçok madde yeniden emilir çünkü vücudun bunlara hala ihtiyacı vardır. CLCN5 ve OCRL1 genleri düşük moleküllü proteinlerin ve potasyum, fosfat, kalsiyum ve bikarbonat gibi minerallerin geri emilimi için gerekli olan spesifi k enzimleri kodlar.
Bunu biliyor muydunuz?
Böbreklerin ana görevi idrar oluşturarak fazla suyu ve atık ürünleri vücuttan uzaklaştırmaktır. Her böbrek ortalama bir milyon nefron içerir ve her biri bir fi ltre (glomerulus) ve tübül (tubulus) adı verilen bir tüpten oluşur. Glomerülde birincil idrar, dolaşımdaki kanın fi ltrelenmesiyle oluşturulur. Bu fi ltreler kan hücreleri ve büyük proteinler için geçirimsizdir.
Tübüller, glomerüllerde süzülen ancak vücut için değerli olan su, elektrolitler (sodyum, klorür, potasyum, kalsiyum, magnezyum, fosfor ve diğerleri gibi), glikoz, aminoasitler ve proteinler gibi maddeleri geri dönüştürmek için gereklidir. Ayrıca asit-baz homeostazını da düzenlerler. Bu süreçler vücut kimyasallarının dengesini korumak için gereklidir. Bir yetişkinde böbrekler günde yaklaşık 150 litre suyu süzer, bunun %99’u tübüllerde yeniden emilir ve geriye yaklaşık 1,5 litre nihai idrar kalır. Bu, böbrek tübüllerinin toplam 80 km uzunluğa sahip olması sayesinde mümkündür!
Tübüller şu bölümlerden oluşur: proksimal tübül, Henle kulpu, distal tübül ve toplayıcı kanal. Proksimal tübüllerde geri emilimin büyük kısmı gerçekleşir. Böbrekler ayrıca diğer organların işlevini etkileyen hormonlar da üretir. Örneğin, kırmızı kan hücresi üretimini uyaran hormon. Böbrekler tarafından üretilen diğer hormonlar kan basıncını düzenlemeye ve kalsiyum metabolizmasını kontrol etmeye yardımcı olur.
Hastalığın nedeni tek bir genin CLCN5 veya OCRL1 mutasyonudur. Bu genlerin her ikisi de X cinsiyet kromozomu üzerinde bulunur, bu nedenle bu mutasyonların ve hastalığın kalıtımı cinsiyete bağlıdır.
Erkeklerde her vücut hücresi bir X kromozomu ve bir Y kromozomu, kadınlarda ise iki X kromozomu içerir.
Dent hastalığının kalıtımı, X kromozomu ile ardışık olarak bağlantılıdır. Bu da kadınlarda biri diğer X kromozomunun kusurunu telafi edebilen iki X kromozomu olduğu için hastalığın genellikle sadece erkeklerde görüldüğü anlamına gelir.
Hastalık ancak bir kişide en az bir sağlıklı X kromozomu yoksa ortaya çıkar.
Erkek çocuklar X kromozomunu her zaman annelerinden, Y kromozomunu ise babalarından aldıkları için bu bozukluğu annelerinden miras alırlar. Eğer anne CLCN5 veya OCRL1 mutasyonu taşıyıcısıysa, mutasyonu her iki cinsiyetten çocuklarına geçirme ihtimali yüzde 50’dir. Yine de kızlar hastalanmaz çünkü babalarından sağlıklı bir X kromozomu alırlar. Ancak erkek çocuklar, babalarından Y kromozomunu miras aldıkları için mutasyona uğramış bir X kromozomu ile kalırlar.
Etkilenmiş ve sağlıklı bir X kromozomuna sahip olan bir kadın, semptomları olmadığı ancak hastalığı çocuklarına geçirebildiği için hastalığın taşıyıcısı olarak adlandırılır. Sadece tek bir aktif X kromozomu gerektiğinden, kadınlarda iki X kromozomundan biri inaktive olur. Bu, her vücut hücresinde ayrı ayrı meydana gelen rastgele bir olaydır. Dolayısıyla hastalığın taşıyıcısı olan kadınlar mutasyona uğramış ve uğramamış hücrelerin bir karışımına sahiptir. Bazı durumlarda, kadınlar etkilenen X kromozomunun çoğu hücrede susturulduğu faydalı X inaktivasyonuna sahip olabilir. Bu kadınlarda hastalığın belirtileri hiç görülmeyebilir ya da çok hafi f olabilir.
Diğer durumlarda, kadınlar olumsuz X inaktivasyonuna sahip olabilir, yani sağlam X kromozomu çoğu hücrede susturulur. Etkilenen kadınlarda Dent hastalığının çeşitli semptomları gelişebilir.
Son derece nadir durumlarda, mutasyon görünürde bir neden olmaksızın rastgele ortaya çıkar, çünkü her iki ebeveyn de bu mutasyonu taşımaz. Buna “de novo mutasyon” denir ve nedeni ebeveynlerden birinin germ hücresinde (yumurta veya sperm) meydana gelen veya erken embriyogenez sırasında döllenmiş yumurtanın kendisinde ortaya çıkan bir mutasyondur.
Bu durumda, değişiklik ilk kez bu aile üyesinde ortaya çıkar ve ebeveynlerinin diğer yavruları etkilenmez. Yine de mutasyon tüm kız çocuklarına aktarılacaktır. Mutasyonun kökeninin belirlenmesi (de novo ya da kalıtsal) daha ileri aile planlaması (kardeşler için risk değerlendirmesi) ve aynı zamanda oğlunun böbrek yetmezliği geliştirmesi durumunda annenin potansiyel böbrek bağışı için önemli olabilir.
İnsan vücudu milyonlarca hücreden oluşur. Çoğu hücre eksiksiz bir gen seti içerir. Genler, büyümemizi ve vücudumuzun işleyişini kontrol eden bir dizi talimat olarak hareket eden “yaşam reçetesidir”. Göz rengi veya vücut boyu gibi birçok özelliğimizden sorumludurlar. Bir gen mutasyonu meydana geldiğinde, protein ürünü kusurlu, etkisiz veya eksik olabilir. Belirli bir proteinin işlevine bağlı olarak, bu durum tek bir veya birkaç organ sistemini etkileyebilir. Genler DNA adı verilen bir kimyasaldan oluşur ve kromozom adı verilen ipliksi yapıların içinde bulunur.
Her insanın çoğu hücresinde 46 kromozom bulunur. Bunlar 22 çift otozomal kromozom ve 1 çift cinsiyet kromozomudur, yani X ve Y. Kromozomlar ebeveynlerden miras alınır, 23’ü anneden ve 23’ü babadan, yani her insanda 23 kromozomdan oluşan 2 tam set veya 23 “çift” vardır. Kromozomlar genlerden oluştuğu için, herkes her ebeveynden bir kopya olmak üzere çoğu genin 2 kopyasını miras alır. Cinsiyet kromozomları söz konusu olduğunda durum biraz farklıdır; erkek cinsiyette sırasıyla bir X ve Y kromozomu, kadın cinsiyette ise iki X kromozomu vardır.
Bu tür kalıtım, otozomal kromozomlar üzerinde bulunan genlerle ilgilidir, yani cinsiyetle ilgili değildir. Baskın kalıtım durumunda, hastalık belirtilerinin ortaya çıkması için kusurlu genin tek bir kopyası yeterlidir. Çekinik kalıtım durumunda, genin bir doğru versiyonuna sahip olmak hastalığın ortaya çıkmasını engeller, yani hastalığın ortaya çıkması için iki kusurlu gen gereklidir.
Mutasyonları belirli bir hastalık oluşumuna neden olan genler X kromozomu üzerinde yer aldığında X’e bağlı kalıtımdan söz ederiz. Bu hastalıklar, kadınları ve erkekleri farklı şekilde etkilemeleri bakımından otomal hastalıklardan farklıdır. Bunun nedeni her iki cinsiyetin de farklı bir cinsiyet kromozomu setine sahip olmasıdır: Kadınlar iki X kromozomuna ve dolayısıyla X kromozomu üzerindeki her genin iki versiyonuna sahipken, erkekler sadece tek bir X kromozomuna sahiptir. X kromozomu, yani belirli bir genin yalnızca bir versiyonu. Bu nedenle, X kromozomu üzerindeki kusurlu bir gen erkekte hastalığa yol açarken, kadında ikinci X kromozomu bunu telafi edebilir (X’e bağlı resesif kalıtım).
Dent Hastalığı Tip 1, 2 ve 3
Şu ana kadar iki tür hastalık tanımlanmıştır. Her iki form da X’e bağlı resesif bir şekilde aktarılır, ancak mutasyonlar iki farklı geni içermektedir.
Hastalığın nedeni, CLC-5 klorür kanalının işlevini belirleyen CLCN5 genindeki bir mutasyondur. CLC-5, proksimal tübüler hücrelerdeki endozomlarda asidifi kasyonda kilit bir rol oynar ve bu da idrardan düşük molekül ağırlıklı (LMW) proteinlerin geri emilimi için önemlidir. En yaygın hastalık türüdür ve tüm Dent hastalığı vakalarının yaklaşık %65’ini oluşturur. Bu genin birçok farklı mutasyonu vardır ve aynı mutasyonu paylaşan hastalarda bile semptomlar önemli ölçüde değişebilir.
Tip 2, Dent hastalığı olan hastaların yaklaşık %10-15’inde görülür ve OCRL1 genindeki mutasyonlardan kaynaklanır. Bu tip hastalık, Tip 1’de görülebilen böbrek semptomlarının aynısı ile karakterizedir, ancak buna ek olarak hafif zekâ geriliği, gözlerde hafif katarakt (normalde berrak olan lensin bulanıklaşması) şeklinde değişiklikler ve boy kısalığı gibi semptomlar da görülebilir. OCRL geni, proksimal tübül hücrelerinde hücre içi taşımada rol oynayan bir proteini kodlar, aynı zamanda vücuttaki diğer birçok süreçte de rol oynar. OCRL genindeki bazı mutasyon türleri Dent hastalığı Tip 2’ye neden olurken, diğerleri Lowe sendromu adı verilen çok daha ciddi bir hastalığa neden olur (aşağıya bakınız).
Yukarıdaki mutasyonlardan hiçbirinin gösterilemediği Dent hastalığı özelliklerine sahip geri kalan hastalarla (%25-35) ilgilidir. Henüz tanımlanmamış başka genlerin de bu hastalığa neden olması muhtemeldir.
Dent hastalığı ilk olarak 1964 yılında Charles Enrique Dent ve M. Friedman tarafından, raşitizm ve hiperkalsiüri, hiperfosfatüri, proteinüri ve aminoasidüri (aminoasidüri -terim sözlüğüne de bakınız- idrarda anormal derecede yüksek miktarda amino asit bulunması) ile karakterize böbrek tübüler hasarı olan, akraba olmayan iki İngiliz erkek çocuğunu bildirmeleriyle tanımlanmıştır. Hastalığa isim 30 yıl sonra, nefrolog Oliver Wrong’un hastalığı daha ayrıntılı olarak tanımlayıp, hastalığa hocasının adını vermeyi seçmesiyle konulmuştur. Hastalık neredeyse yalnızca erkeklerde görülür ve belirtiler erken çocukluk döneminden itibaren ortaya çıkabilir.
Dent hastalığının şiddeti, etkilenen aile üyeleri arasında bile büyük farklılıklar gösterebilir. Etkilenen bireyler aşağıda tartışılan tüm semptomlara sahip olmayabilir. Her özel vakada, ortaya çıkan anormallikler, bunların tedavisi ve genel prognoz bireysel olarak değerlendirilmelidir. Hastalığın asemptomatik evrede tesadüfen teşhisi mümkündür, ancak çoğunlukla 30-50 yaşları arasında nedeni bilinmeyen ileri aşamalı kronik böbrek hastalığı teşhisine bağlı olarak ikincil şekilde ortaya çıkar. Dent hastalığı mutasyonlarını taşıyan kadınlarda hafif küçük moleküllü proteinüri ve hiperkalsiüri olabilir, ancak böbrek taşı ve böbrek yetmezliği nadirdir.
Düşük molekül ağırlıklı proteinüri (LMW proteinüri)
Genellikle idrarda beta 2-mikroglobulin atılımında 5 kattan fazla artış olur!
Dent hastalığı olan hastalarda idrarda yüksek düzeyde protein bulunur ve bu da hastalığın tek sabit laboratuvar belirtisidir. Dent hastalığında görülen proteinüri türü düşük molekül ağırlıklı proteinüri (LMW proteinüri) olarak bilinir.
LMW proteinleri böbrekler tarafından süzülen ancak proksimal tübüllerde yeniden emilen küçük proteinlerdir, bu nedenle sağlıklı bireylerin idrarında genellikle tespit edilemezler. LMW proteinlerinin ölçümü özel testler gerektirir ve rutin idrar testlerinde gözden kaçabilir.
Teşhis için kullanılan LMW proteinlerine örnek olarak beta-2 mikroglobulin, alfa-1 mikroglobulin ve retinol bağlayıcı protein verilebilir. İdrarda bir LMW proteinin varlığı proksimal tübülün işlevinin bozulduğunu gösterir. Dent hastalığında, beta-2 mikroglobulinin idrar konsantrasyonu normalin üst sınırından en az beş kat daha yüksektir. Düşük moleküllü proteinürinin nicel değerlendirmesi için 24 saatlik bir idrar toplama işlemi gerçekleştirebilir veya rastgele bir idrar porsiyonunda beta 2-mikroglobulinin (bir LMW protein örneği olarak) kreatinine oranı değerlendirilebilir. İdrarda protein bulunması tubulus yerine glomerulus bozukluklarının yaygın bir belirtisi olduğundan, bu yanıltıcı olabilir ve doktorlar Dent hastalığını başlangıçta bir tür glomerülonefrit (glomerulus iltihabı) veya nefrotik sendrom (glomerüler fi ltrelerden büyük miktarda protein sızıntısı) ile karıştırabilir. İdrarın daha ayrıntılı bir analizi, Dent hastalığı olan hastaların idrarındaki proteinlerin çoğunluğunu LMW proteinlerinin oluşturduğunu ortaya çıkaracaktır.
Fanconi sendromu ve düşük serum fosfat seviyeleri
Proksimal böbrek tübüllerinde düşük molekül ağırlıklı proteinlerin emiliminin bozulması genellikle fosfat, potasyum, aminoasitler veya bikarbonatlar gibi diğer maddelerin emiliminin bozulmasıyla birlikte görülür. Etkilenen madde sayısına bağlı olarak bu durum eksik veya tam renal Fanconi sendromu olarak adlandırılır.
Tam Fanconi sendromu (De Toni-Debré-Fanconi sendromu) proksimal tübüllerin tüm fonksiyonlarını etkileyen ve amino asit, glikoz, fosfat, ürik asit, sitrat, küçük moleküler ağırlıklı proteinler, magnezyum, potasyum, kalsiyum, bikarbonat ve su kaybına neden olan bir kusurdur.
Eksik Fanconi sendromu, yukarıda belirtilen bileşenlerin yalnızca bir kısmının kaybını ifade eder. Dent hastalığı olan hastaların çoğunda proksimal tübülün tüm fonksiyonları etkilenmez. Devam eden üriner kayıplar, etkilenen maddelerin kan konsantrasyonlarının düşmesine neden olur: fosfat kayıpları hipofosfatemiye, potasyum kayıpları hipokalemiye, bikarbonat kayıpları böbrek tübülerasidozuna yol açar. Aminoasit kaybı herhangi bir metabolik sonuç doğurmaz. Kemik oluşumu için fosfat gerektiğinden, hipofosfatemi raşitizm veya osteomalaziye (sözlüğe bakınız) neden olabilir ve bunlar (diğer raşitizm formlarının aksine) yüksek doz D vitaminine yanıt vermez. Sonuçta, büyüme bozulabilir ve hastalarda kemik deformiteleri gelişebilir. Hipokalemi kas zayıfl ığına neden olabilir ve su emilimini bozarak idrar üretiminde artışa (poliüri) ve susuzluğa (polidipsi) yol açarak dehidrasyona neden olabilir.
Hiperkalsiüri - idrarla kalsiyum atılımında artış
Hiperkalsiüri, LMW proteinüri gibi, sadece laboratuvar testleri ile tespit edilebilir. İdrara bakıldığında genellikle dikkat çekici değildir, ancak hiperkalsiüriye hematüri - idrarda kan varlığı - eşlik edebilir. Dent hastalığında hiperkalsiürinin nedeni henüz tam olarak anlaşılamamıştır. Potansiyel bir mekanizma, kalsiyum atılımı üzerinde etkili olan düşük moleküllü bir protein olan paratiroid hormonunun yeniden emilememesidir. Ayrıca, D vitamini bağlayan bir proteinin kaybı da söz konusu olabilir. Bir başka mekanizma da Dent hastalığının bir başka özelliği olan metabolik asidoz nedeniyle kemik rezorpsiyonundan kalsiyum salınımının artması olabilir. İdrarda kalsiyum atılımını değerlendirmek için 24 saatlik idrar toplanması önerilir. Bu mümkün değilse, örneğin çocuk hala bez kullanıyorsa, idrarın bir kısmındaki kalsiyumun kreatinin konsantrasyonuna oranı belirlenebilir, ancak bu daha az doğru sonuç verir.
Böbrek kireçlenmeleri (nefrokalsinozis) veya böbrek taşları (nefrolitiazis)
İdrarda kalsiyum konsantrasyonunun artması böbrek dokusunda kristalleşmeye, kalsifikasyon oluşumuna (nefrokalsinoz) ve böbrek taşı oluşumuna (nefrolitiazis) yol açar. Böbrek kalsifi kasyonları ve böbrek taşları ultrason ile görüntülenebilir.
Bazen böbrek taşını düşündüren ilk belirti idrarda kan görülmesidir - bu bazen sadece idrar mikroskopisi ile görülebilir (“mikroskobik hematüri”). Böbrek taşları ayrıca ağrılı idrara çıkma (dizüri), sık idrara çıkma isteği, karın ağrısı (renal kolik), idrar akışının tıkanması veya tekrarlayan idrar yolu enfeksiyonları gibi başka semptomlara da neden olabilir.
Kronik böbrek hastalığı ve böbrek yetmezliği
Hastalığın ilerlemesi, böbrek fonksiyonlarında ilerleyici bir azalma ile kronik böbrek hastalığına (KBH) neden olabilir. Çok ilerlemiş kronik böbrek hastalığıyla iliş-kili semptomlar arasında iştahsızlık, kasıtsız kilo kaybı, yorgunluk ve anemi yer alır. Bazı vakalarda, bazen 30-50 yaş gibi erken bir yaşta, etkilenen kişilerde böbrek yetmezliği gelişebilir ve diyaliz veya böbrek nakli gereksinimi ortaya çıkabilir.
Diğer belirtiler
Dent hastalığı olan bazı kişilerde kemik yumuşaması (osteomalazi) ile böbreklerdeki fosfat taşıma bozukluğu ve değişmiş vitamin D metabolizması sonucu ortaya çıkan hipofosfatemik raşitizm gibi kemik hastalıkları da gelişebilir.
Dent hastalığı olan çocuklarda büyüme hızı normalden daha yavaş olabilir ve genellikle hafif boy kısalığı ile sonuçlanır. Çocuklar ayrıca kemik ağrısı ve yürüme zorluğu yaşayabilir. Kemik anormallikleri nedeniyle hem çocuklarda hem de yetişkinlerde kemik kırığı riski artabilir.
Dent hastalığı olan bazı kişilerde gece görüşünün bozulmasına ve göz kuruluğuna (kseroftalmi) yol açabilen A vitamini eksikliği vardır. Bu durumda A vitamini eksikliği, retinolü bağlayan düşük moleküllü bir proteinin idrarda kaybından kaynaklanır. Belirtiler uygun A vitamini takviyesi ile düzeltilebilir.
Tip 2 Dent hastalığı olan bazı kişilerde hafi f zihinsel engellilik, kas tonusunda azalma ve buna bağlı olarak motorik gelişimde gecikme ile genellikle görmeyi bozmayan göz merceklerinde bulanıklaşma (katarakt) gibi başka ek semptomlar da görülebilir.
Düşük moleküler ağırlıklı proteinüri, hiperkalsiüri, nefrokalsinoz veya böbrek taşları gibi belirtiler, bir erkek çocukta/yetişkinde hastalığın tek belirtisi olabilir ve bu durum daha ileri tetkikler yapılmasını gerektirir.
Dent hastalığının klinik tanısı, karakteristik semptomların tanımlanmasına, ayrıntılı bir hasta ve aile öyküsünün değerlendirilmesine, kapsamlı bir klinik değerlendirmeye ve çeşitli özel testlere dayanmaktadır.
Bununla birlikte, hastalığın semptomlarının çeşitliliği nedeniyle, Dent hastalığı, glomerüler hastalık semptomları (steroide dirençli nefrotik sendrom) olan erkeklerde de düşünülmelidir:
- glomerüler hastalık belirtileri (steroide dirençli nefrotik sendrom)
- Böbreklerde tübüler disfonksiyon/Fanconi sendromu
- İdiyopatik nefrolitiazis
- Belirtilmemiş kronik böbrek hastalığı
Moleküler genetik testler Dent hastalığına neden olduğu bilinen iki gendeki mutasyonları tespit edebilir ancak klinik bir tanı konulabiliyorsa her zaman gerekli değildir (örneğin, erkeklerde düşük moleküler ağırlıklı proteinüri ve hiperkalsiüri). Öte yandan, bu durumu nefrokalsinoz ve kronik böbrek hastalığının diğer genetik nedenlerinden ayırmak için moleküler test yapılması önerilmektedir. Unutulmamalıdır ki, tipik Dent hastalığı görünümüne sahip erkeklerin yaklaşık üçte birinde iki Dent geninde herhangi bir mutasyon bulunmaz.
Böbrek biyopsileri (mikroskobik değerlendirme için küçük bir böbrek dokusu örneği alınması) genellikle açıklanamayan böbrek hastalığı ve önemli proteinüri ve hematüri olan hastalarda yapılır, böylece Dent hastalığı olan bazı hastalara tanı konulmadan önce böbrek biyopsisi yapılır. Biyopsi sonuçları spesifi k değildir ve glomerüler skleroz (FSGS) (sözlüğe bakınız), interstisyel fi broz (skarlaşma) ve nefrokalsinozu gösterir.
Böbrek biyopsisi Dent hastalığını teşhis etmek için gerekli değildir ve hatta yanıltıcı olabilir.
Dent hastalığı başka bir hastalıkla karıştırılabilir mi?
Dent hastalığında görülenlere benzer şekilde çocukluk çağında böbreklerde veya idrar yollarında taş oluşumu ile karakterize birkaç nadir genetik bozukluk vardır. Bu bozukluklar arasında primer hiperoksalüri, ailesel hiperkalsiüri-hipomagne-saemi-nefrokalsinoz (Michelis-Castrillo sendromu), adenin fosforibosiltrans-feraz (APRT) eksikliği ve sistinüri yer almaktadır.
Primer hiperoksalüri (PH) | böbreklerde ve vücudun diğer organ sistemlerinde oksalat olarak bilinen bir maddenin birikmesi ile karakterize nadir görülen bir grup genetik metabolik bozukluktur. Etkilenen bireyler normalde oksalat birikimini önleyen bir enzimden yoksundur. |
Ailesel hiperkalsiüri - hipomagnezemi-nefrokalsinoz (Michelis-Castrillo sendromu, FHHNC) | otozomal resesif geçiş gösteren, idrarda magnezyum ve kalsiyum kaybı ile kendini gösteren nadir bir genetik hastalıktır. Hastalığın temel özellikleri hipomagnezemi, hiperkalsiüri ve nefrokalsinozdur ve hastalar klinik olarak poliüri/polidipsi ve D vitaminine dirençli raşitizm ile başvururlar. FHHNC, CLDN16 veya CLDN19 genlerindeki mutasyonlardan kaynaklanır. CLDN16 ve CLDN19 sırasıyla claudin-16 ve claudin-19 sıkı bağlantı proteinlerini kodlar ve bunlar Henle halkasının kalın çıkan kolunda eksprese edilir ve magnezyum ve kalsiyumun paraselüler geri emilimi için gerekli bir kompleks oluşturur. Bu hastalarda hipokalemi veya tuz kaybı görülmez. CLDN19 mutasyonu olan hastalarda miyopi, nistagmus ve maküler kolobamata gibi ciddi oküler anormallikler de görülür. |
Adenin fosforibosiltransferaz (APRT) | eksikliği, böbrek taşı oluşumuna ve kristal kaynaklı böbrek hasarına (yani DHA kristal nefropatisi) yol açarak akut böbrek yetmezliği ataklarına ve ilerleyici kronik böbrek hastalığına neden olan 2,8-dihidroksiadeninin (DHA) aşırı üretimi ve böbrekten atılması ile karakterizedir. |
Sistinüri | idrarda yüksek konsantrasyonlarda sistin amino asidi ile karakterize, böbreklerde ve idrar yollarında sistin taşlarının oluşumuna yol açan kalıtsal otozomal resesif bir hastalıktır. |
Fanconi sendromu | Çeşitli kalıtsal bozukluklar Fanconi sendromu ile karakterize edilir ve bu nedenle Dent hastalığının ayrımında da dikkate alınmalıdır. Örnekler arasında sistinozis, kalıtsal fruktoz intoleransı, galaktozemi, tirozinemi, Wilson hastalığı ve çeşitli glikojen depo hastalıkları gibi genetik bozukluklar yer almaktadır. Renal Fanconi sendromu, bazı ilaçların (örn. valproat, deferasiroks, sisplastin, ifosfamid) yan etkisi olarak yaşam sırasında da edinilebilir veya bazı böbrek hastalıklarına, multipl miyelom gibi kanserlere, Sjögren sendromuna veya hiperparatiroidizme ikincil olabilir. Çocuklarda ağır metallere maruz kalmak da Fanconi sendromuna neden olabilir. |
Lowe syndrome | doğumda mevcut olan göz merceklerinin bulanıklaşması (katarakt) dahil görme sorunları, genellikle yaşamın ilk yılında gelişen böbrek sorunları ve zihinsel engellilikle ilişkili beyin anormallikleri ile karakterize nadir bir genetik bozukluktur. Bozukluğun spesifi k semptomları ve şiddeti kişiden kişiye büyük farklılıklar gösterebilir. Lowe sendromu X’e bağlı bir özellik olarak kalıtılır. Lowe sendromu, Dent hastalığı tip 2’ye neden olan aynı gendeki (OCRL1) mutasyonlardan kaynaklanır. Hastalık sadece erkeklerde tam olarak görülür. |
Proteinüri ortaya çıkan belirti ise, Dent hastalığı glomerülü etkileyen hastalıklarla (glomerülonefrit ve nefrotik sendrom) kolayca karıştırılabilir. Bu hastalıklar genellikle kortikosteroidlerle tedavi edilir, ancak Dent hastalığı böbrek iltihabı değil genetik bir hastalık olduğu için elbette bu tedavi işe yaramaz. Glukortikosteroidlerin işe yaramaması, hekimin Dent hastalığını doğru tanı konulmadan önce “steroide dirençli nefrotik sendrom” olarak sınıflandırmasına yol açabilir. Özellikle böbrek biyopsisi yapıldığında ve fokal glomerüler skleroz gösterildiğinde bu durum yanıltıcı olabilir.
Benim tedavimde/çocuğumun tedavisinde kimler yer alacak?
Dent hastalığının tedavisi bir nefrolog tarafından yönlendirilmelidir ve genellikle böbrek taşı oluşumunu engelleyen ilaçların yanı sıra elektrolit ve metabolik bozuklukları düzelten takviyeler alarak semptomları azaltmayı amaçlar.
Tedavi, çocuk doktorları, nefrologlar ve ürologlar, diyetisyenler ve diğer sağlık profesyonelleri gibi uzman doktorlardan oluşan bir ekibin koordine iş birliğini gerektirebilir.
Tedavi şunlardan oluşur:
- Kalsiyum birikiminin en aza indirilmesi (profi laktik tedavi, taş oluşumunun önlenmesi, metafi laksi olarak anılan metot)
- İdrar yollarındaki taşların temizlenmesi (semptomatik tedavi)
- Elektrolit bozukluklarının düzeltilmesi de dahil olmak üzere hastalığın etkilerinin yanı sıra ilerleyen kronik böbrek yetmezliğinin etkilerinin tedavisi
Yeterli sıvı alımı > 3 litre / vücut yüzey alanı (m²)
AdYeterli sıvı alımı, bu durumda ortalamanın üzerinde sıvı alımı, böbreklerde kalsiyum birikimini azaltan önemli bir müdahaledir. Yeterli sıvı alımının eksikliğinin, diğer önleyici yöntemlerin etkinliğini azalttığına inanılmaktadır. Günlük sıvı ihtiyacını tahmin etmek için, vücut yüzey alanı (VYA) internette bulunan hesaplayıcılar veya şu formül kullanılarak hesaplanabilir:
VYA=√(Vücut ağırlığı (kg) x boy (cm)/ 3600)
İshal, ateş, kusma veya sıcak iklimde bulunma gibi durumlarda sıvı ihtiyacının arttığını unutmayın. Bu nedenle, sıvı kaybının artması veya alımının azalması, hastalığın ani ilerlemesini önlemek için acil tıbbi müdahale gerektirmelidir. Bu durumlarda, ağızdan sıvı alımının mümkün olmadığı durumlarda damar yoluyla ekstra sıvı takviyesi bile gerekebilir. Hastalar, bakıcılar ve öğretmenler bunun bilincinde olmalıdır.
Lütfen unutmayın:
- Her zaman yanınızda hastalığınızın teşhisini içeren bir belge bulundurun (acil durum pasaportu)
- Günlük sıvı alımı vücut yüzey alanının 2,5-3 Litre/m2’sini aşmalıdır
- Her zaman elinizin altında bol miktarda sıvı bulunduğundan emin olun
- Susamasanız bile gün boyunca düzenli aralıklarla su için
- Sık sık tuvalete gitmeyi planlayın
Su içmeyi hatırlamak için cep telefonunuzda hatırlatıcılar ayarlayabilir, ne kadar su içtiğinizi kaydetmek için özel uygulamalar da kullanabilirsiniz.
Diyet
Sofra tuzunun sınırlı miktarda alınması idrarla atılan kalsiyum miktarını azaltır ve böylece böbrek taşı oluşumu riskini azaltır.
İlaç tedavisi
Potasyum ve fosfat takviyesi
Dent hastalığı potasyum gibi önemli minerallerin tübüler kaybı ile karakterize olduğundan, kan konsantrasyonlarını normal aralıkta tutmak için bunların takviye edilmesi gerekir. Düşük fosfat seviyeleri (hipofosfatemi) ve raşitizm olan hastalarda fosfat takviyeleri reçete edilir. Fosfat takviyesi, hipofosfatemi olmasa bile hiperkalsiüriyi azaltabilir. Kalsiyum kristalizasyonunu azaltan ilaçlar (sıvı alımıyla birlikte) taş oluşumu riskini daha da azaltabilir. İlaçlar gün içinde düzenli aralıklarla alındığında en iyi sonuçlar elde edilir.
Potasyum sitrat idrarda kalsiyum ile çözünebilir kompleksler oluşturarak kristal oluşumu için kalsiyumun kullanılabilirliğini azaltır. Sitrat karaciğerde bikarbonata metabolize olur ve daha alkali kan ve idrara yol açar (daha yüksek kan ve idrar pH’ı). Bu koşullar altında, böbrek tübülünde daha az sitrat geri emilir ve daha fazlası idrarla atılır. Sitrat kalsiyumu bağlar ve taş oluşumu için kalsiyum kullanılabilirliğini azaltır. Alkali sitratların dozajı, pH gösterge kâğıdı kullanılarak test edilebilen idrar testi pH sonucuna göre bireysel olarak ayarlanır. Hedef pH değerleri 6,2 ile 7,4 arasındadır. Sitrat ile kronik tedavi böbrek hastalığının ilerlemesini geciktirebilir ve hatta taş oluşumunu önleyebilir.
Tiyazid diüretikleri Dent hastalığında hiperkalsiüriyi azaltmak için sıklıkla reçete edilir. Yine de hipovolemi (vücut sıvılarının azalması, su kaybı) ve hipokalemi (serum potasyum seviyelerinin düşmesi) gibi yan etkileri nedeniyle kullanımları sınırlıdır. Bu nedenle, bu tedavinin tedaviyi uygulayan nefrolog tarafından yakından izlenmesi gerekir ve sıvı alımının azalması veya sıvı kaybının artması durumunda ekstra dikkat önerilir.
ACE-inhibitörleri bazı nefrologlar tarafından proteinüriyi düşürmek amacıyla reçete edilmektedir. Bu ilaçlar glomerüllerdeki fi ltrasyon basıncını ve dolayısıyla glomerüler fi ltrelerden geçen protein miktarını düşürür. Dent hastalığındaki sorun glomerüllerde fi ltrasyonun artması değil, tübüllerde protein alımının azalması olduğu için bu tedavi tartışmalıdır. Şimdiye kadar ACE-inhibitörünün Dent hastalığında faydalı olup olmadığını test etmek için hiçbir çalışma yapılmamıştır.
üreter yoluyla böbreğe erişerek ve taşları doğrudan lazer kullanarak kırarak idrar yolundan taşları çıkarmak için minimal invazif bir yöntemdir. Genel anestezi altında üretra yoluyla mesane içine bir endoskop yerleştirilir. Üreter kanüle edilir ve taş görüntülenir. Taşın boyutuna bağlı olarak, parçalar kendiliğinden geçecek kadar küçülür veya endoskop kullanılarak çıkarılabilir.
Günümüzde bile Dent hastalığı genellikle ancak böbrek fonksiyonları önemli ölçüde bozulduğunda teşhis edilmektedir. Bu durumlarda, kronik böbrek yetmezliği ve komplikasyonlarının tedavisi gereklidir.
Böbrek fonksiyonlarının mümkün olduğunca uzun süre korunması
Böbrek fonksiyonlarını mümkün olduğunca uzun süre korumak için, böbrek fonksiyonlarına zarar verebilecek faktörlere özellikle dikkat etmek önemlidir. Bu nedenle şu yöntemler tavsiye edilir:
Birçok eczanede reçetesiz satılan İbuprofen, Naproksen gibi nonsteroid antienflamatuvar ilaçlar (“NSAID”) gibi böbreklere zarar verebilecek ilaçlardan kaçınmak. Kaçınılması gereken başka ilaçlar da vardır - sizi tedavi eden doktorunuz bu konuda bilgi sahibidir.
Bilgisayarlı tomografi (BT taraması) gibi radyolojik incelemeler için kontrast boyaların kullanılmaması veya çok dikkatli kullanılması.
Her zaman, başka bir tıbbi durumdan bağımsız olarak, tedaviyi ayarlayabilmesi veya gerekirse ekstra kontroller planlayabilmesi için doktorunuzu Dent hastalığı teşhisi konusunda uyarın.
Böbrek nakli
Son evre böbrek yetmezliğinde, böbrekler vücudu hayatta tutmak için yeterli metabolik atık ürünleri atamadığında, diyalize başlanır veya böbrek nakli yapılır.
Diyaliz
Diyaliz, böbreklerin temel işlevlerinin, yani su ve metabolik atık ürünlerin uzaklaştırılmasının bir makine tarafından üstlenildiği bir prosedürdür. İki tür diyaliz vardır: hemodiyaliz ve periton diyalizi.
Hemodiyalizde kan bir fi ltreden geçirilerek temizlenir ve fazla sıvı atılır. Bu yöntem genellikle hastanede gerçekleştirilir, örneğin haftada 4 kez birkaç saat boyunca.
Periton diyalizi, diyaliz sıvısının bir kateter aracılığıyla karın boşluğuna tekrar tekrar verilmesini ve karın boşluğundan çıkarılmasını içerir. Bu yöntem evde özel bir makine kullanılarak, genellikle hasta uyurken gece boyunca gerçekleştirilebilir.
Şu ana kadar Dent hastalığı için nedensel bir tedavi henüz geliştirilmemiştir. Ayrıca, ortaya çıkan semptomların çeşitliliği nedeniyle standart bir tedavi de bulunmamaktadır. Dent hastalığının nadir görülmesi nedeniyle, sitrat veya tiyazid gibi ilaçların etkinliğini kanıtlamak için geniş bir hasta grubunda klinik çalışmaların eksikliği söz konusudur. Yine de Dent hastalığının hayvan modellerinde yapılan deneyler önemli bilgiler sağlamıştır. Dent hastalığının tedavisi için gen terapisi araştırmaları devam etmektedir. Deneysel veriler, Tip 1 Dent hastalığında mutasyona uğrayan CLC5 proteininin kusurlu işlevinin küçük moleküllü tedavi ile kurtarılabileceğini göstermektedir.
Dent hastalığı olan hastalarda dehidrasyon riski yüksektir ve ateşli hastalık, ishal/kusma gibi acil durumlar hastanede tedavi ve sıvı tedavisi gerektirebilir. Elektrolitlerin yakından izlenmesi de önemlidir. Hastalarda böbrek taşı varsa, bu durum mböbrek fonksiyonlarının bozulmasını önlemek için acil ürolojik müdahaleler gerektiren idrar yollarında tıkanıklığa yol açabilir.
Cerrahi/anestezi uzmanını “Dent hastalığı” tanısı hakkında bilgilendirin. Dent hastalığı olan tüm hastalarda böbrek fonksiyonu ve kan elektrolitlerinin (özellikle potasyum) ameliyat öncesi değerlendirmesi yapılmalıdır. Mümkünse, ameliyattan veya diğer tıbbi müdahalelerden önce sizinle/çocuğunuzla ilgilenen (pediatrik) nefrologla iletişime geçerek sizin/çocuğunuz için özel gereksinimleri veya kısıtlamaları görüşün.
Öngörülemeyen seyir ve böbrek fonksiyonlarının aniden kötüleşmesi riski hem etkilenen hastalar hem de aileleri için yüksek bir psikolojik yük oluşturur. Ebeveynleri de dahil olmak üzere çoğu hasta psikolojik desteğe ihtiyaç duyar.
Tedavinin uzun vadeli sonuçları ne olacak?
Dent hastalığı olan hastalarla ilgili önceki gözlemlere dayanarak, Dent hastalığı olan erkeklerin %30-80’inde böbrekler 30-50 yaşları arasında çalışmayı durdurmaktadır. Hastalığın nadir görülmesi nedeniyle, erken teşhisin ileriki prognoz üzerindeki etkisini değerlendiren veri eksikliği vardır. Bununla birlikte, zamanında yapılan müdahalelerin böbrek kalsifi kasyonu ve taş oluşumunu azaltarak böbrek yetmezliğinin ilerlemesini yavaşlatabileceği düşünülmektedir.
Nasıl ve nereden daha fazla yardım alabilirim?
Birçok ülkede Dent hastalığı hasta destek grupları bulunmaktadır. Dent hastalığı nadir görülen bir hastalıktır ve tam olarak anlaşılamamıştır. Bilgi ve deneyim alışverişi hastalar ve aileleri için çok yararlı olabilir. Hasta destek grupları ve vakıflar, toplantı, konferans ve tatil kampları düzenlemektedirler.
Lütfen Dent's hastalığı hasta grubunu buradan ziyaret edin.
ACE-inhibitörleri | Böbreklerdeki fi ltrasyon basıncını düşüren ve glomerüler hastalıkların tedavisinde temel dayanak noktası olan bir ilaç sınıfı |
Aminoasitüri | İdrarda anormal derecede yüksek miktarda amino asit bulunması |
| Kreatinin | Kanda dolaşan, böbrekler tarafından süzülen ve idrarla atılan metabolik bir üründür. Kreatinin zararlı değildir ancak böbreklerin işlevinin bir göstergesi olarak kullanılır. Kandaki kreatinin konsantrasyonu ne kadar yüksekse böbrek fonksiyonu o kadar kötü demektir |
Kronik böbrek hastalığı (KBH) | Aylar veya yıllar içinde böbrek yetmezliğine yol açabilen ilerleyici ve geri dönüşü olmayan böbrek hasarı. Böbrekler yenilenemediğinden, kronik böbrek hastalığını tersine çevirecek bir tedavi yoktur, ancak zamanında uygulandığında hastalığın ilerlemesini yavaşlatan tedaviler vardır |
| Diyaliz | Metabolik atık ürünleri ve fazla sıvıyı kandan uzaklaştırma yöntemi. İki ana diyaliz türü vardır: hemodiyaliz ve periton diyalizi. Hemodiyaliz durumunda, kan bir makine kullanılarak bir fi ltreden pompalanır. Periton diyalizi ise diyaliz sıvısının karın içine/dışına tekrar tekrar verilmesini ve çıkarılmasını içerir ve bu da kanı temizler |
Son evre böbrek hastalığı (ESKD) | Böbrek hastalıklarının en ağır şeklidir ve böbrekler çalışmayı durdurur (ancak hala çok düşük nitelikte idrar üretebilir). Bu, böbrek replasman tedavisinin (diyaliz veya böbrek nakli) gerekli olduğu anlamına gelir |
| Fanconi sendromu | Nefronun ilk kısmında (proksimal tübül) amino asitlerin (aminoasitüri), glukozun, fosfatın, ürikasidin, sitratın, küçük proteinlerin, magnezyumun, potasyumun, kalsiyumun, bikarbonatın ve suyun emiliminde bozukluğa neden olan bir kusurdan kaynaklanan bir semptomlar dizisidir |
Fokal segmental glomerüloskleroz (FSGS) | Böbrek fi ltrelerinde (glomerüller) yara dokusunun geliştiği ve böbrek yetmezliğine yol açabilen bir durumdur. FSGS genellikle idrarda yüksek miktarda protein ile kendini gösterir |
| Gen | Vücuttaki her bir proteinin nasıl üretileceği talimatını (“reçete”) içeren genetik birimdir |
Glomerüller | Her nefronun başlangıcında böbrekte bulunan küçük fi ltrelerdir. Her böbrekte 250.000 ila 1 milyon arasında glomerül bulunur |
Glomerüler filtrasyon hızın (GFR) | Böbreklerin atık ürünleri kandan filtreleme hızını tanımlar. GFR normalde 90 ml/dak/1.73 m2’den yüksektir, daha düşük bir değer bozulmuş böbrek fonksiyonunu gösterir. 30 ml/dak/1.73 m2‘nin altındaki bir değer ciddi böbrek yetmezliğine karşılık gelir, yaklaşık 10 ml/24dak/1.73 m2‘de renal replasman tedavisi gereklidir |
Böbrek nakli | Böbrekleri çalışmayan (son dönem böbrek hastalığı) bir kişiye sağlıklı bir böbrek takılması ameliyatıdır |
| Lowe sendromu | Dent hastalığı Tip 2’ye neden olan aynı gendeki (OCRL1) mutasyonların neden olduğu okülo-serebro-renal sendrom. Ayrıca X’e bağlı resesif kalıtılır ve sadece erkekleri etkiler |
Makrohematüri | İdrarda gözle görülür kan varlığı |
Mikrohematüri | İdrarda az miktarda kırmızı kan hücresi (eritrosit) bulunması. İdrar rengi normaldir, eritrositler sadece mikroskobik inceleme ile görülebilir |
Nefrokalsinoz | Böbrek dokusunda kalsi- yum kristali birikimini yansıtan çok sayıda noktasal kalsifi kasyon oluşumudur. Bu değişiklikler ultrason ile kolayca görülebilir. Nefrokalsinoz böbrek taşı gelişimine zemin hazırlayabilir |
| Nefron | Böbreğin temel işlevsel ve yapısal birimidir, iki bölümden oluşur: böbrek fi ltresi (glomerül) ve geri emilimin gerçekleştiği tübül |
Nefrotik sendrom | Böbrek fi ltrelerinin aşırı miktarda protein sızdırdığı, kanda düşük proteinlere ve vücutta sıvı tutulmasına yol açan, genellikle gözlerde ve bacaklarda şişlikle sonuçlanan bir durumdur |
| Osteomalazi | Başta fosfat, kalsiyum ve D vitamini yetersizliği olmak üzere kemik metabolizmasının bozulması sonucu kemiklerin yumuşaması. Kemiklerden fazla miktarda kalsiyum salınmasından da kaynaklanabilir |
Polidipsi | Aşırı su içme. Bu durum su kaybına neden olan ve aşırı susuzlukla sonuçlanan bir dizi hastalığın belirtisi olabilir |
Poliüri | Anormal derecede fazla idrar üretimi (örn. yetişkinlerde günde 3 litreden fazla) |
| Renal tübül | Nefronda, glomerülden gelen birincil idrarın, moleküllerin emilimi ve salgılanması ile modifi ye edildiği kısımdır. Tübüllerde yaklaşık 150 litre birincil idrar modifi ye edilir ve bunun sonucunda mesaneye yaklaşık 1,5 litre idrar atılır. Tübül birkaç bölümden oluşur: proksimal tübül, Henle kulpu, distal tübül ve toplayıcı kanal |
Raşitizm | Kalsiyum-fosfat metabolizması bozukluklarının neden olduğu kemik deformiteleri |
Tübülopatiler | Glomerüller normal işlev görürken renal tübüler işlevin bozulduğu nadir böbrek hastalıkları |
Ürolitiyazis (nefrolitiyazis) | İdrar yollarında (böbrekte) taş oluşumu |
Gianesello L, Del Prete D, Anglani F, Calò LA.Genetics and phenotypic heterogeneity of Dent disease: the dark side of the moon.Hum Genet.2021;140(3):401-421. doi: 10.1007/s00439-020-02219-2. Epub 2020 Aug 29. PMID: 32860533
Anglani F, Gianesello L, Beara-Lasic L, Lieske J. Dent disease: a window into calcium and phosphate transport. J Cell Mol Med. 2019;23:7132–7142. doi:10.1111/jcmm.14590.-DOI-PMC–PubMed
van Berkel Y, Ludwig M, van Wijk J, Bökenkamp A. Proteinuria in Dent disease: a review of the literature. Pediatr Nephrol. 2017; 32(10): 1851–1859.Published online 2016 Oct 18. doi: 10.1007/s00467-016-3499-x
PMCID: PMC5579149 PMID: 27757584
Zaniew M, Mizerska-Wasiak M, Załuska-Leśniewska I, Adamczyk P, Kiliś-Pstrusińska K, Haliński A, Zawadzki J, Lipska-Ziętkiewicz BS, Pawlaczyk K,Sikora P, Ludwig M, Szczepańska M.Dent disease in Poland: what we have learned so far? Int Urol Nephrol. 2017;49(11):2005-2017. doi:10.1007/s11255-017-1676-x. Epub 2017 Aug 16. PMID: 28815356
Deng H, Zhang Y, Xiao H, Yao Y, Zhang H, Liu X, Su B, Guan N, Zhong X, WangS, Ding J, Wang F. Phenotypic spectrum and antialbuminuric response to angiotensin converting enzyme inhibitor and angiotensin receptor blocker therapy in pediatric Dent disease. Mol Genet Genomic Med. 2020Aug;8(8):e1306. doi: 10.1002/mgg3.1306. Epub 20203.PMID: 32495484
rarediseases.org/rare-diseases/dent-disease/
Ehlayel AM, Copelovitch L.Update on Dent Disease. Pediatr Clin North Am.2019;66(1):169-178. doi: 0.1016/j.pcl.2018.09.003.PMID: 30454742 Review.
Jin YY, Huang LM, Quan XF, Mao JH. Dent disease: classification, heterogeneity and diagnosis. World J Pediatr. 2021;17(1):52-57. doi:10.1007/s12519-020-00357-1. Epub 2020 Apr 4.PMID: 32248351
Liu J, Sadeh TT, Lippiat JD, Thakker RV, Black GC, Manson F. Small molecules restore the function of mutant CLC5 associated with Dent disease.J Cell MolMed. 202;25(2):1319-1322. doi: 10.1111/jcmm.16091.Epub 2020 Nov 16.PMID: 33200471