Tartalomjegyzék
GENETIKA, A DENT-KÓR ÖRÖKLŐDÉSE
- Alacsony molekulasúlyú proteinuria
- Hypercalciuria – fokozott calciumkiválasztás a vizeletben
- A vese meszesedése (nephrocalcinosis) és vesekövek képződése (nephrolithiasis)
- Hematuria – vérvizelés (általában microhaematuria)
- Fanconi-szindróma és alacsony szérum foszfátszintek
- Krónikus vesebetegség és veseelégtelenség
- Egyéb tünetek
A Dent-kór egy ritka veleszületett vesebetegség, amely vesekövek kialakulásához és gyakran veseelégtelenséghez is vezet. A tünetek általában gyermekkorban jelentkeznek, de bizonyos esetekben felnőttkorig észrevétlenül maradhatnak.
A betegség fő jellemzője a kis fehérjemolekulák előfordulása a vizeletben, hypercalciuriával, azaz a kalcium fokozott kiválasztásával a vizeletben, a vesékben kalciumlerakódások kialakulásával (nefrokalcinózis) és visszatérő veseköves epizódokkal (nephrolithiasis) együtt.
Az egyre súlyosbodó veseproblémák felnőttkorban gyakran veseelégtelenséghez vezetnek.
A ritkábban jelentkező tünetek közé tartozik a Angolkór, azaz csontrendellenességek kialakulása a kalcium-foszfát anyagcsere zavara következtében, és a növekedési zavarok.
A betegség általában férfiaknál fordul elő, mivel öröklődése nemi kromoszómához kapcsolódik (lásd alább).
A betegség előfordulását valószínűleg alábecsüljük, amely betudható sok beteg panaszmentességének és a betegség kevéssé ismert jellegének. A betegséget gyakran túl későn diagnosztizálják már károsodott vesefunkcióval.
A Dent-kór veleszületett, azaz genetikailag meghatározott, monogénes betegség, ami azt jelenti, hogy előfordulása egyetlen konkrét gén (ebben az esetben a CLCN5 vagy az OCRL1 gén) mutációjának köszönhető, a tubulopátiák betegségcsoportjába tartozik.
A tubulopátiák olyan betegségek, amelyekben a vesék tubulusainak hibája áll fenn (lásd alább). Megkülönböztetünk proximális és disztális vagy vegyes tubulopátiákat, attól függően, hogy a tubulusok melyik szakasza érintett.
Dent-kórban elsősorban a proximális tubulusokat érinti kóros működés. A tubulusoknak ezekben a szakaszaiban sok az olyan anyag, amely a glomerulusokban (vese szűrésre alkalmas részében) kiszűrődött és ezen a szakaszon újra felszívódik, mert a szervezetnek még szüksége van rá. A CLCN5 és az OCRL1 gének olyan specifikus enzimeket kódolnak, amelyek az alacsony molekulasúlyú fehérjék és ásványi anyagok, például a kálium, a foszfát, a kalcium és a bikarbonát visszaszívásához szükségesek.
Tudta-e?
A vesék fő feladata a felesleges víz és a salakanyagok eltávolítása a szervezetből, a vizelet létrehozásával. Minden vesében átlagosan körülbelül egymillió nefron található, amelyek mindegyike egy szűrőből (glomerulus) és egy tubulusnak nevezett csőből áll. A glomerulusban az elsődleges vizelet a keringő vér szűrésével képződik. Ezek a szűrők a vérsejtek és a nagy fehérjék számára átjárhatatlanok.
A tubulusokra a glomerulusokban kiszűrt, de a szervezet számára értékes anyagok, például a víz, az elektrolitok (mint a nátrium, klorid, kálium, kalcium, magnézium, foszfor és sok más), a glükóz, az aminosavak és a fehérjék újrahasznosításában van szükség, valamint a sav-bázis egyensúly fenntartásában vesznek részt. Ezek a folyamatok szükségesek a testben megtalálható kémiai anyagok stabil egyensúlyának fenntartásához. Egy felnőtt ember esetében a vesék naponta körülbelül 150 liter vizet szűrnek ki, amelynek 99%-a a tubulusokban visszaszívódik, így körülbelül 1,5 liter végleges vizelet termelődik. Ez annak köszönhető, hogy a vesetubulusok teljes hossza 80 km!
A tubulusok a következő szegmensekből állnak: a proximális tubulus, a Henle-kacs, a distalis tubulus és a gyűjtőcsatorna. A proximális tubulusokban történik a reabszorpció (újrafelszívás) nagy része. A vesék olyan hormonokat is termelnek, amelyek befolyásolják más szervek működését. Ilyen például a vörösvértestek termelődését serkentő hormon. Más, a vesék által termelt hormonok pedig segítenek a vérnyomás- és a kalcium-anyagcsere szabályozásában.
A betegség oka egyetlen gén, a CLCN5 vagy az OCRL1 mutációja. Mindkét gén az X nemi kromoszómán található, ezért e mutációk és a betegség öröklődése nemhez kötött.
A férfiaknál minden egyes testi sejt egy X-kromoszómát és egy Y-kromoszómát tartalmaz, a nőknél két X-kromoszómát.
A Dent-kór öröklődése recesszív módon az X-kromoszómához kötődik. Ez azt jelenti, hogy általában csak férfiaknál fordul elő, mivel a nőknek két X-kromoszómájuk van, amelyek közül az egyik képes kompenzálni a másik X-kromoszóma hibáját. A betegség csak akkor jelentkezik, ha az illetőnek nincs legalább egy egészséges X-kromoszómája.
A fiúk az édesanyjuktól öröklik a rendellenes gént, mivel az X-kromoszómát mindig az édesanyától, az Y-kromoszómát pedig az édesapától kapják. Ha az anya a CLCN5 vagy az OCRL1 mutáció hordozója, akkor 50 százalék az esélye annak, hogy a mutációt mindkét nemű gyermekének átadja. A lányok mégsem betegszenek meg, mert az édesapjuktól (amennyiben ő nem beteg) egészséges X-kromoszómát kapnak. A fiúknak azonban összesen egy mutáns X-kromoszómájuk van, mivel az Y-kromoszómát az édesapjuktól öröklik.
Azt a nőt, akinek egy érintett és egy egészséges X-kromoszómája van, a betegség hordozójának nevezzük, mivel nincsenek tünetei, de a betegséget átadhatja gyermekeinek.
Mivel csak egyetlen aktív X-kromoszómára van szükség, a nőknél a kettő közül az egyik inaktiválódik. Ez egy véletlenszerű esemény, amely minden egyes testsejtben külön-külön történik. Így a betegséget hordozó nők testében a mutálódott és nem mutálódott sejtek keveréke található. Egyes esetekben a nőknél előfordulhat előnyös X-inaktiváció, amikor az érintett X-kromoszóma a legtöbb sejtben elnémul. Ezeknél a nőknél előfordulhat, hogy a rendellenességnek semmilyen vagy csak nagyon enyhe tünete nem alakul ki. Más esetekben a nőknél előfordulhat káros X-inaktiváció, azaz az ép X-kromoszóma a legtöbb sejtben elnémul. Ilyen esetben az érintett nőknél a Dent-kór különböző tünetei alakulhatnak ki.
Rendkívül ritka esetekben a mutáció véletlenszerűen, nyilvánvaló ok nélkül következik be, mivel egyik szülő sem hordozza ezt a mutációt. Ezt nevezzük „de novo mutációnak”, és az ok az egyik szülő egyik csírasejtjében (petesejtben vagy spermiumban) bekövetkezett mutáció, vagy magában a megtermékenyített petesejtben a korai embriogenezis során keletkező mutáció.
Ebben a helyzetben a változás először ebben a családtagban nyilvánul meg, és a szülei összes többi utódja nem lesz érintett. Mégis, az ilyen “de novo” mutációval rendelkező férfiak a mutációt minden leánygyermeküknek továbbadják. A mutáció eredetének meghatározása (de novo vagy öröklött) fontos lehet a további családtervezés szempontjából (a testvérek kockázatának felmérése), de az anya esetleges veseadományozása szempontjából is, ha fia veseelégtelenségben szenvedne.
Az emberi test sejtek millióiból áll. A legtöbb sejt teljes génkészletet tartalmaz.
A gének az “élet receptje”, amely a növekedésünket és a testünk működését irányító utasítások összességeként működik. Ezek felelősek számos tulajdonságunkért, például a szemszínért vagy a testmagasságért.
Génmutáció esetén a fehérjetermék hibás, hatástalan vagy hiányzik. Az adott fehérje funkciójától függően ez egy vagy több szervrendszert is érinthet.
A gének egy DNS nevű kémiai anyagból állnak, és a kromoszómáknak nevezett fonalas szerkezetekben találhatók.
A legtöbb sejtben minden ember 46 kromoszómával rendelkezik. Ezek 22 pár autoszomális kromoszóma és 1 pár nemi kromoszóma, azaz X és Y. A kromoszómák a szülőktől öröklődnek, 23 az anyától és 23 az apától, így minden embernek két teljes, 23 kromoszómából álló készlete vagy 23 “kromoszóma párja” van. Mivel a kromoszómák génekből állnak, a legtöbb génből mindenki 2 példányt örököl, mindkét szülőtől egy-egy példányt. A nemi kromoszómák esetében némileg más a helyzet, ahol a férfi nem esetében egy X és Y kromoszóma, a női nem esetében pedig két X kromoszóma van.
Ez a fajta öröklődés az autoszomális kromoszómákon elhelyezkedő, azaz nemhez nem kötődő géneket érinti.
Domináns öröklődés esetén a hibás gén egy példánya elegendő a betegség tüneteinek megjelenéséhez.
Recesszív öröklődés esetén a gén egy helyes változatának megléte megakadályozza a betegség megjelenését, azaz két hibás gén szükséges a manifesztációhoz.
X-kromoszómás öröklődésről akkor beszélünk, ha azok a gének, amelyek mutációi egy adott betegséget okoznak, az X-kromoszómán találhatók. Ezek a betegségek abban különböznek az autoszomális betegségektől, hogy másképp érintik a nőket és a férfiakat. Ennek oka, hogy mindkét nemnek más-más nemi kromoszómakészlete van: míg a nőknek két X-kromoszómájuk van, és így az X-kromoszómán található minden génnek két változata, addig a férfiaknak csak egyetlen X-kromoszómájuk van, azaz egy adott génnek csak egy változata. Ezért az X-kromoszómán lévő hibás gén egy férfi esetében betegséghez vezet, míg egy nő esetében a második X-kromoszóma kompenzálhatja azt (X-hez kötött recesszív öröklődés).
1., 2. és 3. típusú Dent-kór
Eddig kétféle betegségtípust azonosítottak a Dent-kórt illetően. Mindkét forma X-hez kapcsolódó recesszív módon öröklődik, de a mutációk két különböző gént érintenek.
A betegség oka a CLCN5 gén mutációja, amely a CLC-5 kloridcsatorna működését határozza meg. A CLC-5 kulcsszerepet játszik a proximális tubuláris sejtek endoszómáinak savasodásában, ami fontos az alacsony molekulatömegű (LMW) fehérjék vizeletből való visszaszívódása során.
Ez a leggyakoribb betegségtípus, mely az összes Dent-betegség mintegy 65%-át teszi ki. Ennek a génnek számos különböző mutációja létezik, és a tünetek még az azonos mutációval rendelkező betegek esetében is jelentősen eltérhetnek.
A 2-es típus a Dent-betegségben szenvedő páciensek körülbelül 10-15%-ánál fordul elő, és az OCRL1 gén mutációi okozzák. Ezt a betegségtípust ugyanazok a vesetünetek jellemzik, amelyek az 1. típusnál is előfordulhatnak, de emellett olyan tünetek is megfigyelhetők, mint az enyhe értelmi fogyatékosság, a szem elváltozásai enyhe szürkehályog formájában (az egyébként tiszta szemlencse elhomályosodása), valamint alacsony testmagasság is.
Az OCRL gén egy olyan fehérjét kódol, amely a proximális tubulusok sejtjeiben a sejten belüli transzportban vesz részt, de a szervezetben számos más folyamatban is szerepet játszik. Az OCRL gén egyes mutációi a 2-es típusú Dent-kórt, míg mások egy sokkal súlyosabb, Lowe-szindrómának nevezett betegséget okoznak (lásd alább).
A Dent-kór jellemzőivel rendelkező fennmaradó betegekre vonatkozik (25-35%), akiknél a fenti mutációk egyike sem mutatható ki. Valószínű, hogy más, még nem azonosított gének okozzák ezt a betegséget.
A Dent-kórt először Charles Enrique Dent és M. Friedman írta le 1964-ben, amikor két, egymással nem rokon brit fiúról számoltak be, akik a vese tubuláris károsodása mellett az angolkór (csontdeformitások) tüneteit is magukon hordozták, és akiket hypercalciuria, hyperphosphaturia, proteinuria és aminoaciduria (aminoaciduria - lásd a kifejezést a fogalomtárbanis - abnormálisan nagy mennyiségű aminosav a vizeletben) is jellemzett. A betegség nevét 30 évvel később kapta, amikor Oliver Wrong nefrológus részletesebben leírta a betegséget, és úgy döntött, hogy mentoráról nevezi el a betegséget.A betegség szinte kizárólag férfiaknál fordul elő, és a tünetek már kora gyermekkorban jelentkezhetnek.
A Dent-kór súlyossága nagymértékben változhat, még az érintett családtagok között is. Az érintetteknél előfordulhat, hogy az alább tárgyalt tünetek nem mindegyike jelentkezik. Minden egyes konkrét esetben egyedileg kell értékelni az előforduló rendellenességeket, azok kezelését, valamint az általános prognózist. A betegség véletlen diagnózisa a tünetmentes fázisban is lehetséges, de leggyakrabban 30-50 éves életkorban diagnosztizált előrehaladott, ismeretlen etiológiájú krónikus vesebetegség után másodlagosan fordul elő.
A Dent-kór mutációit hordozó nőknél előfordulhat enyhe kismolekulás proteinuria és hypercalciuria, de vesekő és veseelégtelenség ritkán fordul elő.
Alacsony molekulasúlyú proteinuria (LMW proteinuria)
Általában több mint 5-szeresére emelkedett a béta-2-mikroglobulin kiválasztása a vizelettel!
A Dent-kórban szenvedő betegek vizeletében emelkedett a fehérje szintje, ami a betegség egyetlen állandó laboratóriumi tünete.
A Dent-betegségben megfigyelhető proteinuria típusát alacsony molekulasúlyú proteinuriának (LMW proteinuria) nevezik. Az LMW fehérjék olyan kis fehérjék, amelyeket a vesék kiszűrnek, de a proximális tubulusokban visszaszívódnak és megemésztődnek, így egészséges személyek vizeletében általában nem mutathatók ki. Az LMW-fehérjék mérése speciális vizsgálatokat igényel, és a rutin vizeletvizsgálatok során kimaradhat. A diagnosztikában használt LMW fehérjékre példa a béta-2 mikroglobulin, az alfa-1 mikroglobulin és a retinol-kötő fehérje.
Az LMW fehérje jelenléte a vizeletben a proximális tubulus károsodott működését jelzi. Dent-kórban a béta-2 mikroglobulin vizeletkoncentrációja legalább ötször magasabb a normálérték felső határánál.
Az alacsony molekulatömegű proteinuria kvantitatív értékeléséhez 24 órás vizeletgyűjtést végezhetünk, vagy egy véletlenszerű vizeletrészletben értékelhetjük a béta-2-mikroglobulin (mint az LMW fehérje példája) és a kreatinin arányát.
Mivel a fehérjék jelenléte a vizeletben inkább a glomerulus, mint a tubulus rendellenességeinek gyakori tünete, ez félrevezető lehet, és az orvosok kezdetben összetéveszthetik a Dent-kórt a glomerulonefritisz egy formájával (a glomerulus gyulladása) vagy a nefrózis szindrómával (a fehérjék masszív szivárgása a glomeruláris szűrőkön keresztül). A vizelet részletesebb elemzése során derül ki, hogy a Dent-kórban szenvedő betegek vizeletében a fehérjék többségét LMW fehérjék alkotják.
Fanconi-szindróma és alacsony szérum foszfátszintek
Az alacsony molekulatömegű fehérjék károsodott reabszorpciója a proximális vesetubulusokban gyakran együtt jár más anyagok, például foszfát, kálium, aminosavak vagy bikarbonátok hibás felszívódásával.
Az érintett anyagok számától függően ezt nevezzük inkomplett vagy teljes renális Fanconi-szindrómának.
Teljes Fanconi-szindróma (De Toni-Debré-Fanconi-szindróma - a proximális tubulusok összes funkcióját érintő rendellenesség, amely aminosavak, glükóz, foszfátok, húgysav, citrát, kis molekulasúlyú fehérjék, magnézium, kálium, kalcium, bikarbonát és víz veszteségét okozza.
Az inkomplett Fanconi-szindróma a fent említett komponensek közül csak néhánynak az elvesztésére utal. A legtöbb Dent-kóros betegnél nem a proximális tubulus minden funkciója érintett.
A folyamatos vizeleten keresztüli veszteség az érintett anyagok vérben lévő koncentrációjának csökkenéséhez vezet: a foszfátveszteség hipofoszfatémiához, a káliumveszteség hipokalémiához, a bikarbonátveszteség pedig tubuláris acidózishoz. Az aminosavveszteségnek nincsenek metabolikus következményei. Mivel a foszfát szükséges a csontképződéshez, a hipofoszfatémia Angolkórt (rickets) vagy osteomalaciát okozhat (lásd a fogalomtárban), amely (a rickettsiának más formáival ellentétben) nem reagál a nagy dózisú D-vitaminra. A csontkárosodást súlyosbítja a vese tubuláris acidózisa, amely csontreszorpciót okoz. Végső soron a növekedés károsodhat, és a betegeknél csontdeformitások alakulhatnak ki. A hipokalémia izomgyengeséget okozhat és károsíthatja a vízfelvételt, ami fokozott vizelettermeléshez (poliuria) és szomjúsághoz (polidipszia) vezethet, ami potenciálisan dehidrációt okozhat.
Hypercalciuria - fokozott kalciumkiválasztás a vizeletben
A hiperkalciuria, akárcsak az LMW proteinuria, csak laboratóriumi vizsgálatokkal mutatható ki. A vizeletet vizsgálva az általában nem feltűnő, bár a hypercalciuria hematuriával - vér jelenlétével a vizeletben - járhat együtt.
A Dent-kórban jelentkező hiperkalciuria oka még nem teljesen tisztázott. Az egyik lehetséges mechanizmus a parathormon, a kalciumkiválasztásra ható alacsony molekulasúlyú fehérje, a parathormon visszaszívódásának elmaradása. De a D-vitamint megkötő fehérje elvesztése is szerepet játszhat.
Egy másik mechanizmus lehet a csontreszorpcióból (a csontok ásványiaianyagának átépülése, részleges felszívódása) történő fokozott kalciumfelszabadulás a metabolikus acidózis miatt, ami szintén a Dent-betegség jellemzője.
A kalcium vizelettel történő kiválasztásának értékeléséhez 24 órás vizeletgyűjtés ajánlott. Ha ez nem lehetséges, például ha a gyermek még pelenkát visel, akkor a vizelet egy részének kalcium-kreatinin koncentrációjának aránya is meghatározható, bár ez kevésbé pontos.
A vese meszesedése (nefrokalcinózis) és vesekövek képződése (nefrolithiasis)
A vizelet megnövekedett kalciumkoncentrációja kristályok képződéséhez és meszesedés kialakulásához vezet a veseszövetben (nefrokalcinózis), valamint vesekövek kialakulásához (nefrolithiasis).
A vesemeszesedés és a vesekő ultrahanggal láthatóvá tehető. Néha a vesekőre utaló első tünet a vizeletben lévő véramely néha csak a vizelet mikroszkópos vizsgálatával látható (“mikroszkópos hematuria”).
A vesekő egyéb tüneteket is okozhat, mint például fájdalmas vizelés (dysuria), gyakori vizelési inger, hasi fájdalom (vesekólika), a vizeletáramlás akadályozása vagy ismétlődő húgyúti fertőzések.
Krónikus vesebetegség és veseelégtelenség
A betegség előrehaladása krónikus vesebetegséget (CKD) okozhat, amely a vesefunkció fokozatos csökkenésével jár.
A nagyon előrehaladott krónikus vesebetegséghez társuló tünetek közé tartozik az étvágytalanság, az akaratlan fogyás, a fáradtság és a vérszegénység.
Egyes esetekben, néha már 30-50 éves korban, az érintetteknél veseelégtelenség alakulhat ki, és dialízisre vagy veseátültetésre lehet szükség.
Egyéb tünetek
A Dent-kórban szenvedők egy részénél olyan csontbetegségek is kialakulhatnak, mint a csontlágyulás (osteomalacia) és a hipofoszfatémiás rachitis, amelyet a károsodott foszfáttranszport és a megváltozott D-vitamin-anyagcsere okoz a vesében.
A Dent-kórban szenvedő gyermekeknél a növekedés üteme lassabb lehet a normálisnál, ami gyakran enyhén alacsony termetet eredményez. A gyermekek csontfájdalmat és járási nehézségeket is tapasztalhatnak. A csontrendellenességek miatt mind a gyermekek, mind a felnőttek esetében megnövekedhet a csonttörések kockázata.
Néhány Dent-kóros embernek A-vitamin hiánya van, ami éjszakai látásromláshoz és szemszárazsághoz (xerophthalmia) vezethet. Az A-vitaminhiányt ebben az esetben az okozza, hogy a vizeletben a retinolt kötő alacsony molekulájú fehérjéhe távozik. A tünetek megfelelő A-vitamin-pótlással korrigálhatók.
A 2-es típusú Dent-kórban szenvedők egy részének egyéb kiegészítő tünetei is lehetnek, beleértve az enyhe értelmi fogyatékosságot, a csökkent izomtónust és a kapcsolódó késleltetett motoros fejlődést, valamint a szemlencse elhomályosodását (szürkehályog), ami általában nem rontja a látást.
Az alacsony molekulatömegű proteinuria hypercalciuriával vagy nephrocalcinosissal vagy vesekővel kombinálva fiú/férfi esetében a betegség egyetlen tünete lehet, és további diagnosztikai vizsgálatokat tesz szükségessé.
A Dent-kór klinikai diagnózisa a jellegzetes tünetek azonosításán, a részletes beteg- és családi anamnézis felmérésén, alapos klinikai vizsgálaton és különböző speciális vizsgálatokon alapul.
A betegség tüneteinek változatos jellege miatt azonban a Dent-kórra olyan férfiaknál is gondolni kell, akiknek:
glomeruláris betegség tünetei (szteroid-rezisztens nefrotikus szindróma)
vese tubuláris diszfunkció/Fanconi szindróma
idiopathiás nefrolithiasis
nem meghatározott krónikus vesebetegség
A molekuláris genetikai vizsgálatok két olyan gén mutációit mutathatják ki, amelyekről ismert, hogy Dent-betegséget okoznak, de nem mindig szükségesek, ha a klinikai diagnózis felállítható (például alacsony molekulatömegű proteinuria és hiperkalciuria férfiaknál). Másrészt a molekuláris vizsgálat ajánlott, hogy ezt az állapotot meg lehessen különböztetni a nefrokalcinózis és a krónikus vesebetegség egyéb genetikai okaitól. Nem szabad elfelejteni, hogy a Dent-kór tipikus képét mutató férfiak mintegy egyharmadánál nem találnak mutációt a két Dent-génben.
Vesebiopsziát (a veseszövetből történő apró mintavétel mikroszkópos vizsgálat céljából) gyakran végeznek ismeretlen eredetű vesebetegségben és jelentős proteinuriában és hematuriában szenvedő betegeknél, így egyes Dent-kóros betegeknél még a diagnózis felállítása előtt vese biopsziát végeznek. A biopszia eredménye nem specifikus, és glomeruláris szklerózist (FSGS) (lásd a szószedetben), interstitialis fibrózist (hegesedés) és nefrokalcinózist mutat.
A vesebiopszia nem szükséges a Dent-kór diagnosztizálásához, sőt félrevezető lehet.
Összetéveszthető-e a Dent-kór más betegséggel?
Számos ritka genetikai rendellenesség létezik, melyekre jellemző, hogy gyermekkorban a vesében vagy a húgyutakban a Dent-kórhoz hasonló kőképződéssel járnak. Ilyen rendellenességek a primer hiperoxaluria, a familiáris hiperkalciuria-hypomagnezaemia-nefrokalcinózis (Michelis-Castrillo szindróma), az adenin-foszforibozil-transzferáz (APRT) hiánya és a cisztinuria.
Primer hiperoxaluria (PH) | A primer hiperoxaluria (PH) a ritka genetikai anyagcserezavarok egy csoportja, amelyet az oxalát nevű anyag felhalmozódása jellemez a vesékben és a szervezet más szervrendszereiben. Az érintett egyéneknél hiányzik egy enzim, amely normális esetben megakadályozza az oxalát felhalmozódását. |
Familiáris hiperkalciuria - hipomagnezémia-nefrokalcinózis (Michelis-Castrillo szindróma, FHHNC) | A familiáris hiperkalciuria - hipomagnezémia-nefrokalcinózis (Michelis-Castrillo szindróma, FHHNC) egy ritka, autoszomális recesszív módon öröklődő genetikai betegség, amely magnézium- és kalciumveszteséggel jár a vizelettel. A betegség kardinális jellemzői a hipomagnezémia, a hiperkalciuria és a nefrokalcinózis, és a betegek klinikailag polyuriával/polydipsiával és D-vitamin-rezisztens csontanyagcserezavarokkal jelentkeznek. Az FHHNC a CLDN16 vagy CLDN19 gének mutációi miatt alakul ki. A CLDN16 és a CLDN19 a claudin-16, illetve a claudin-19 tight-junction fehérjéket kódolja, amelyek a Henle-hurok vastag felszálló végtagjában expresszálódnak, és a magnézium és a kalcium paracelluláris reabszorpciójához nélkülözhetetlen komplexet alkotnak. Ezeknél a betegeknél nincs hipokalémia vagy sóveszteség. A CLDN19 mutációval rendelkező betegeknél súlyos szemészeti rendellenességek, például rövidlátás, nystagmus és makuláris colobamata is előfordul. |
Adenin-foszforibozil-transzferáz (APRT) hiányát | Az adenin-foszforibozil-transzferáz (APRT) hiányát a 2,8-dihidroxiadenin (DHA) túlzott termelése és vesén keresztüli kiválasztása jellemzi, ami vesekő-képződéshez és kristályok által kiváltott vesekárosodáshoz (azaz DHA-kristály nefropátiához) vezet, ami epizodikusan akut veseelégtelenséget és progresszív krónikus vesebetegséget okoz. |
Cisztinuria | A cisztinuria egy öröklődő, autoszomális recesszív betegség, amelyet a vizeletben lévő cisztin aminosav magas koncentrációja jellemez, ami cisztinkövek kialakulásához vezet a vesékben és a húgyutakban. |
Fanconi-szindróma | Számos örökletes rendellenességre jellemző a Fanconi-szindróma tünetegyüttese, ezért ezeket a Dent-kór megkülönböztetésénél is figyelembe kell venni. Ilyenek például az olyan genetikai rendellenességek, mint a cisztinózis, az örökletes fruktóz-intolerancia, a galaktozémia, a tirozinémia, a Wilson-kór és a különböző glikogénraktározási betegségek. A vese Fanconi-szindróma az élet során bizonyos gyógyszerek (pl. valproát, deferasirox, ciszplasztin, ifoszfamid) mellékhatásaként is kialakulhat, vagy bizonyos vesebetegségek, rákos megbetegedések, például myeloma multiplex, Sjögren-szindróma vagy hyperparathyreosis következtében is létrejöhet. Gyermekeknél a nehézfémeknek való kitettség is okozhat Fanconi-szindrómát. |
Lowe-szindróma | A Lowe-szindróma egy ritka genetikai rendellenesség, amelyet látási problémák, beleértve a szemlencse elhomályosodását (szürkehályog), amely már születéskor jelen van, veseproblémák, amelyek általában az élet első évében alakulnak ki, valamint értelmi fogyatékossággal járó agyi rendellenességek jellemeznek. A rendellenesség konkrét tünetei és súlyossága egyénenként nagyon eltérő lehet. A Lowe-szindróma X-kromoszómásan öröklődik. A Lowe-szindrómát ugyanannak a génnek (OCRL1) a mutációja okozza, amely a 2-es típusú Dent-kórt okozza. A rendellenesség teljes mértékben csak férfiaknál jelentkezik. |
Ha a proteinuria az első tünet, a Dent-kór könnyen összetéveszthető a glomerulusokat érintő betegségekkel (glomerulonefritisz és nefrózis szindróma). Ezeket a betegségeket gyakran kezelik kortikoszteroidokkal, amelyek természetesen nem segítenek, mert a Dent-kór nem a vesék gyulladása, hanem genetikai betegség. Az a tény, hogy a glükokortikoszteroidok nem segítenek, arra késztetheti az orvost, hogy a Dent-kórt “szteroidrezisztens nefrózis szindrómának” minősítse, mielőtt a helyes diagnózist felállítaná. Különösen félrevezető lehet, ha vesebiopsziát végeznek, és az fokális glomeruláris szklerózist mutat.
Ki vesz részt a kezelésemben/gyermekem kezelésében?
A Dent-kór kezelését nefrológusnak kell irányítania. A terápia általában a tünetek csökkentésére irányul, melynek része vesekő képződését gátló gyógyszerek szedése, valamint az elektrolit- és anyagcserezavarokat korrigáló étrend-kiegészítők szedésel. A kezeléshez szakorvosok: gyermekorvosok, nefrológusok és urológusok, dietetikusok és más egészségügyi szakemberek összehangolt együttműködésére lehet szükség.
A kezelés a következőkből áll:
- A kalcium lerakódások minimalizálása (profilaktikus kezelés, a kövek kialakulásának megelőzése, ún. metafilaxis)
- Kövek eltávolítása a húgyutakból (tüneti kezelés)
- A betegség hatásainak kezelése, beleértve az elektrolit zavarok korrekcióját, valamint a progresszív krónikus veseelégtelenség hatásait
Megfelelő hidratáltság > 3 liter / m² testfelület
Az egyik legfontosabb intézkedés a megfelelő, ebben az esetben az átlagosnál nagyobb folyadékbevitel, amely csökkenti a kalciumlerakódások létrejöttét a vesében. Úgy vélik, hogy a megfelelő folyadékbevitel hiánya csökkenti a többi megelőző módszer hatékonyságát. A napi folyadékszükséglet becsléséhez a testfelület (BSA) kiszámítható az interneten elérhető számológépek vagy a képlet segítségével:
BSA=√(testsúly (kg) x magasság (cm)/3600)
Ne felejtsük el, hogy olyan helyzetekben, mint a hasmenés, láz, hányás vagy meleg éghajlaton való tartózkodás, a folyadékszükséglet megnő. Ezért a megnövekedett folyadékvesztés vagy a csökkent folyadékbevitel azonnali orvosi ellátást igényel a betegség hirtelen előrehaladásának megelőzése érdekében. Ezekben az esetekben akár intravénásan is szükség lehet extra folyadékpótlásra, ha a szájon át történő pótlás lehetetlennek bizonyul. A páciensnek, a gondozóknak és a tanároknak tisztában kell lenniük ezzel.
Kérjük, vegye figyelembe!
- Mindig legyen Önnél egy Ön/gyermeke betegségéről szóló dokumentum (vészhelyzeti betegségleirat/vészhelyzeti diagnózis)
- A napi folyadékbevitelnek meg kell haladnia a 2,5-3 liter/m² testfelületet
- Győződjön meg róla, hogy mindig sok folyadék áll rendelkezésére
- Igyon akkor is, ha nem szomjas - rendszeres időközönként a nap folyamán
- Tervezze be a gyakori WC-látogatásokat
Már elérhetőek mobiltelefonos emlékeztetők a vízivásról/alkalmazások, ahol lehetséges a megivott vízmennyiség feljegyzése
Diéta
A konyhasó korlátozott fogyasztása csökkenti a vizelettel ürülő kalcium mennyiségét, és így csökkenti a vesekő kialakulásának kockázatát.
Gyógyszeres kezelés
Kálium- és foszfátpótlás
Mivel a Dent-kórra jellemző a fontos ásványi anyagok, például a kálium tubuláris elvesztése, ezeket pótolni kell, hogy a vér koncentrációja a normál tartományban maradjon. Az alacsony foszfátszintű (hipofoszfatémia) és csontanyagcserezavaros (Angolkór) betegeknél foszfátpótlást írnak elő. A foszfátpótlás csökkentheti a hiperkalciuriát, még hipofoszfatémia hiányában is. A kalcium-kristályosodást csökkentő gyógyszerek (folyadékbevitellel kombinálva) tovább csökkenthetik a kőképződés kockázatát. A legjobb eredmény akkor érhető el, ha a gyógyszereket a nap folyamán rendszeres időközönként szedik.
A kálium-citrát a vizeletben oldható komplexeket képez a kalciummal, ezáltal csökkenti a kalcium hozzáférhetőségét a kristályképződéshez. A citrát a májban bikarbonáttá metabolizálódik, ami lúgosabb vérhez és vizelethez vezet (magasabb a vér és a vizelet pH-ja). Ilyen körülmények között kevesebb citrát szívódik vissza a vesetubulusban, és ez a több kiválasztódik a vizelettel. A citrát megköti a kalciumot, és csökkenti a kalcium hozzáférhetőségét a kőképződéshez. A lúgos citrátok adagját a vizelet pH-értékének eredménye alapján egyénileg állítják be. A vizelet erre a célra pH-indikátorpapírral vizsgálható. A cél pH-értékek 6,2 és 7,4 közöttiek. A citráttal történő krónikus kezelés késleltetheti a vesebetegség előrehaladását, és akár meg is akadályozhatja a kőképződést.
A tiazid diuretikumokat gyakran írják fel Dent-kórban a hiperkalciuria csökkentésére. Használatukat mégis korlátozzák az olyan mellékhatások, mint a hipovolémia (csökkent testfolyadékmennyiség, kiszáradás) és hipokalémia (csökkent szérum káliumszint). Ezért ezt a kezelést a kezelő nefrológusnak szorosan figyelemmel kell kísérnie, és fokozott óvatosság javasolt csökkent folyadékbevitel vagy fokozott folyadékveszteség esetén.
Az ACE-gátlók használatát egyes nefrológusok a proteinuria csökkentése végett rendelik el. Ezek a gyógyszerek csökkentik a glomerulusokban a szűrési nyomást, és így a glomeruláris szűrőkön áthaladó fehérjék mennyiségét. Ez a kezelés ellentmondásos, mivel a Dent-kórban a probléma a fehérjék csökkent felvétele a tubulusokban, és nem a glomerulusok fokozott filtrációja. Eddig nem végeztek olyan vizsgálatokat, amelyekben azt vizsgálták volna, hogy az ACE-gátlók használata előnyös-e a Dent-kórban.
Az ureteroszkópos lézeres litotripszia egy minimálisan invazív módszer a húgyúti kövek eltávolítására, amely a húgyvezetéken keresztül a veséhez való hozzáféréssel és a kövek lézerrel történő közvetlen összezúzásával történik. Általános érzéstelenítésben egy endoszkópot vezetnek be a húgyhólyagba a húgycsövön keresztül. A húgyvezetéket kanülálják és ezáltal láthatóvá teszik a követ. A kő méretétől függően a töredékek elég kicsik ahhoz, hogy spontán távozzanak, vagy az endoszkóp segítségével kivehetők.
A Dent-kórt még napjainkban is gyakran csak akkor diagnosztizálják, amikor a veseműködés már jelentősen károsodott. Ezekben az esetekben a krónikus veseelégtelenség és szövődményeinek kezelésére van szükség.
A veseműködés fenntartása a lehető leghosszabb ideig
A veseműködés minél hosszabb ideig történő fenntartása érdekében fontos, hogy különös figyelmet fordítsunk azokra a tényezőkre, amelyek károsan befolyásolhatják a veseműködést. Ezért ajánlott:
Kerülje a vesekárosító gyógyszerek alkalmazását, például a nem szteroid gyulladáscsökkentők (“NSAID”) - mint az ibuprofén, naproxen stb., amelyek vény nélkül kaphatók sok gyógyszertárban. Számos más gyógyszer is van, amelyeket kerülni kell – kezelőorvosa felvilágosítást tud nyújtani ezekről.
A kontrasztanyagok elkerülése vagy nagyon óvatos használata a radiológiai vizsgálatokhoz, például komputertomográfiához (CT).
Mindig, az egyéb egészségügyi állapotok súlyosságátó és jellegétől függetlenül értesítse orvosát a Dent-kór diagnózisáról, hogy szükség esetén módosítani tudja a kezelést, vagy extra ellenőrzéseket tudjon beütemezni.
Veseátültetés
Végstádiumú veseelégtelenség esetén, amikor a vesék nem képesek elegendő anyagcsere-terméket kiválasztani a szervezet életben tartásához, dialízist kezdenek, vagy veseátültetést végeznek.
Dialízis
A dialízis olyan eljárás, amelynek során a vesék alapvető funkcióit, azaz a víz és az anyagcsere-végtermékek eltávolítását egy gép veszi át. A dialízisnek két típusa van: a hemodialízis és a peritoneális dialízis.
A hemodialízis során a vért keresztülpumpálják egy szűrőn, ahol megtisztítják a salakanyagoktól, és eltávolítják a felesleges folyadékot. Ezt a módszert általában kórházban végzik, pl. hetente 4 alkalommal, több órán keresztül.
A peritoneális dialízis során a dialízisfolyadékot ismételten beadják és eltávolítják a hasüregbe vagy a hasüregből egy állandó katéter segítségével. Ez a módszer otthon is elvégezhető kézileg vagy egy speciális gép segítségével, éjszaka, amíg a beteg alszik.
A Dent-kórra eddig még nem fejlesztettek ki ok-okozati kezelést. A fellépő tünetek sokfélesége miatt nincs standard kezelés sem. A Dent-betegség ritkasága miatt egyelőre hiányoznak a betegek nagy csoportján végzett klinikai vizsgálatok, amelyek bizonyítanák az olyan gyógyszerek, mint a citrát vagy a tiazidok hatékonyságát. A Dent-kór állatmodelljein végzett kísérletek mégis fontos felismeréseket hoztak a terápiás lehetőségeket illetően. Jelenleg is folyamatban vannak a Dent-kór kezelésére irányuló génterápiás kutatások. Kísérleti adatok azt mutatják, hogy a Dent 1-es típusú betegségben mutálódott CLC5 fehérje hibás működése úgynevezett kis molekulájú kezeléssel javítható.
A Dent-betegségben szenvedő betegeknél nagy a kiszáradás kockázata, és az olyan egyszerűnek tűnő sürgősségi esetek is, mint a lázas, hasmenéses/ hányásos állapot, kórházi kezelést és folyadékterápiát igényelhetnek. Fontos az elektrolitok szoros ellenőrzése is. Ha a betegnek veseköve van, az a húgyutak elzáródásához vezethet, ami sürgős urológiai beavatkozást igényel a veseműködés romlásának megelőzése érdekében.
Tájékoztassa a sebészt/aneszteziológust a “Dent-kór” diagnózisáról. A vesefunkciónak és a vér elektrolitjainak (különösen a káliumnak) a műtét előtti értékelését minden Dent-kóros betegnél el kell végezni. Ha lehetséges, műtét vagy egyéb orvosi beavatkozás előtt vegye fel a kapcsolatot az Önt/gyermekét gondozó (gyermekgyógyász) nefrológussal, hogy megbeszéljék az Önt/ gyermekét érintő különleges követelményeket/szükségleteket vagy korlátozásokat.
A kiszámíthatatlan lefolyás és a vesefunkció hirtelen romlásának kockázata nagy pszichológiai terhet jelent - mind az érintett betegek, mind családtagjaik számára. A legtöbb beteg, beleértve szüleiket is, pszichológiai támogatásra szorul.
Avagy mik lesznek a kezelés hosszú távú eredményei?
A Dent-kóros betegek korábbi megfigyelései alapján a Dent-kóros férfiak 30-80%-ának esetében a vesék 30-50 éves kor között nem tudják már ellátni a feladatukat és vesepótló kezelés válik szükségessé. A betegség ritkasága miatt hiányoznak a korai diagnózisnak a további prognózisra gyakorolt hatását értékelő adatok. Úgy tűnik azonban, hogy az időben történő beavatkozások csökkentik a vesék meszesedését és a kőképződés kialakulását, ami lassíthatja a veseelégtelenség progresszióját.
Hogyan és hol kaphatok további segítséget?
Sok országban léteznek Dent-kóros betegeket támogató csoportok. A Dent-kór ritka betegség, és nem hiánytalanul megértett. Az információ- és tapasztalatcsere nagyon hasznos lehet a betegek és családtagjaik számára. A betegeket támogató csoportok és alapítványok találkozókat, előadásokat, valamint üdülőtáborokat szerveznek.
Kérjük, látogasson el a Dent-kór betegcsoportba itt.
| ACE-gátlók | A vesékben a szűrési nyomást csökkentő gyógyszerek osztálya, amelyek a glomeruláris betegségek kezelésének alappillérét képezik |
| Aminoaciduria | Abnormálisan magas aminosavtartalom a vizeletben |
| Kreatinin | A vérben keringő anyagcseretermék, amelyet a vesék kiszűrnek és a vizelettel ürítenek. A kreatinin nem káros, de a vesék működésének mutatójaként használják: Minél magasabb a kreatinin koncentrációja a vérben, annál rosszabb a vesefunkció |
Krónikus vesebetegség (CKD) | Progresszív és visszafordíthatatlan vesekárosodás, amely hónapokon vagy éveken belül veseelégtelenséghez vezethet. Mivel a vesék nem képesek regenerálódni, a krónikus vesebetegség visszafordítására nincsen terápiás lehetőség, de vannak olyan kezelések, amelyek időben alkalmazva lassítják a betegség előrehaladását |
| Dialízis | Vesepótló kezelési módszer az anyagcsere-hulladékok és a felesleges folyadék eltávolítására a vérből. A dialízisnek két fő típusa van: a hemodialízis és a peritoneális (/hasi) dialízis. A hemodialízis esetében a vért egy gép segítségével egy szűrőn keresztül pumpálják át. A peritoneális dialízis során a dialízisfolyadékot ismételten a hasüregbe adagolják és onnan eltávolítják, ami szintén tisztítja a vért |
Végstádiumú vesebetegség (ESKD) | A vesebetegség legsúlyosabb formája, amikor a vesék szűrőfunkciója már nem kielégítő (azonban még mindig termelhetnek nagyon rossz minőségű vizeletet). Ez azt jelenti, hogy vesepótló kezelésre (dialízisre vagy veseátültetésre) van szükség |
| Fanconi-szindróma | A nefron első részének (proximális tubulus) hibája által okozott tünetegyüttes, amely az aminosavak (aminoaciduria), glükóz, foszfát, foszfát, húgysav, citrát, kis fehérjék, magnézium, kálium, kalcium, bikarbonát és víz felszívódásának zavarát okozza |
Fokális szegmentális glomeruloszklerózis (FSGS) | Olyan állapot, amelyben hegszövet alakul ki a vese szűrőiben (glomerulusok), és ez veseelégtelenséghez vezethet. Az FSGS általában nagy mennyiségű fehérjével jelentkezik a vizeletben |
| Gén | A genetikai egység, amely tartalmazza az utasítást (“receptet”), hogyan kell a szervezetben az egyes fehérjéket előállítani |
Glomerulusok | A vesében lévő kis szűrők az egyes nefronok elején. Minden vesében 250 000-1 millió glomerulus található |
Glomeruláris szűrési sebesség (GFR) | Azt a sebességet írja le, amellyel a vesék a salakanyagokat kiszűrik a vérből. A GFR általában magasabb, mint 90 ml/min/1,73 m2 , az alacsonyabb érték károsodott veseműködést jelez. A 30 ml/min/1,73 m2 alatti érték súlyos veseelégtelenségnek felel meg, körülbelül 10 ml/min/1,73 m2 értéknél vesepótló kezelésre van szükség |
Veseátültetés | Műtét, amelynek során egy egészséges vesét ültetnek be egy olyan személybe, akinek a veséje már nem működik (végstádiumú vesebetegségben) |
| Lowe-szindróma | Oculo-cerebro-renális szindróma, amelyet ugyanazon gén (OCRL1) mutációja okoz, amely a Dent-kór 2-es típusú betegséget okozza. Szintén X-kromoszómához kötötten öröklődik recesszív módon, és csak a férfiakat érinti |
| Makrohematuria | A vér látható jelenléte a vizeletben |
| Mikrohematuria | Kis mennyiségű vörösvértest (eritrocita) jelenléte a vizeletben. A vizelet színe normális, az eritrociták csak mikroszkópos vizsgálattal láthatók |
| Nefrokalcinózis | A veseszövetben a kalciumkristályok lerakódását tükröző számos pontszerű meszesedés megjelenése. Ezek az elváltozások ultrahanggal könnyen láthatóak. A nefrokalcinózis hajlamosíthat vesekövek kialakulására |
| Nefron | A vese alapvető funkcionális és szerkezeti egysége, két részből áll: a veseszűrőből (glomerulus) és a tubulusból, ahol a felszívódás történik |
| Nefrózis szindróma | Olyan állapot, amikor a vese szűrőfunkciója károsodik és túlzott mennyiségű fehérjét engednek kiszűrődni vizeletbe, ami a vér alacsony fehérjetartalmához vezet, valamint folyadék visszatartásához a szervezetben. Ez gyakran láthatóan duzzadt szemeket és lábakat eredményez |
| Osteomalácia | A csontok lágyulása, amelyet a csontanyagcsere zavara okoz, elsősorban a foszfát-, kalcium- és D-vitamin-ellátás elégtelensége miatt. A csontokból történő fokozott kalciumfelszabadulás is okozhatja |
| Polydipsia | Túlzott folyadékfogyasztás. Ez számos olyan betegség tünete lehet, amely vízveszteséget okoz és túlzott szomjúságot eredményez |
| Polyuria | Kórosan nagy vizelettermelés (pl. több mint 3 liter naponta felnőtteknél) |
Vese tubulus | A nefron része, ahol a glomerulusból származó elsődleges vizelet bizonyos anyagok felszívódásával és kiválasztásával módosul. A tubulusokban körülbelül 150 liter primer vizelet összetétele módosul, aminek eredményeképpen körülbelül 1,5 liter vizelet ürül a hólyagba. A tubulus több szakaszból áll: proximális tubulus, Henle-hurok, disztális tubulus és gyűjtőcsatorna |
Angolkór (rickets) | A kalcium-foszfát anyagcsere zavarai által okozott csontdeformitások |
Tubulopátiák | Ritka vesebetegségek, amelyekben a vese tubuláris működése károsodott, míg a glomerulusok normálisan működnek |
| Urolithiasis (nephrolithiasis) | Kövek képződése a húgyutakban (a vesében) |
Gianesello L, Del Prete D, Anglani F, Calò LA.Genetics and phenotypic heterogeneity of Dent disease: the dark side of the moon.Hum Genet.2021;140(3):401-421. doi: 10.1007/s00439-020-02219-2. Epub 2020 Aug 29. PMID: 32860533
Anglani F, Gianesello L, Beara-Lasic L, Lieske J. Dent disease: a window into calcium and phosphate transport. J Cell Mol Med. 2019;23:7132–7142. doi:10.1111/jcmm.14590.-DOI-PMC–PubMed
van Berkel Y, Ludwig M, van Wijk J, Bökenkamp A. Proteinuria in Dent disease: a review of the literature. Pediatr Nephrol. 2017; 32(10): 1851–1859.Published online 2016 Oct 18. doi: 10.1007/s00467-016-3499-x
PMCID: PMC5579149 PMID: 27757584
Zaniew M, Mizerska-Wasiak M, Załuska-Leśniewska I, Adamczyk P, Kiliś-Pstrusińska K, Haliński A, Zawadzki J, Lipska-Ziętkiewicz BS, Pawlaczyk K,Sikora P, Ludwig M, Szczepańska M.Dent disease in Poland: what we have learned so far? Int Urol Nephrol. 2017;49(11):2005-2017. doi:10.1007/s11255-017-1676-x. Epub 2017 Aug 16. PMID: 28815356
Deng H, Zhang Y, Xiao H, Yao Y, Zhang H, Liu X, Su B, Guan N, Zhong X, WangS, Ding J, Wang F. Phenotypic spectrum and antialbuminuric response to angiotensin converting enzyme inhibitor and angiotensin receptor blocker therapy in pediatric Dent disease. Mol Genet Genomic Med. 2020Aug;8(8):e1306. doi: 10.1002/mgg3.1306. Epub 20203.PMID: 32495484
rarediseases.org/rare-diseases/dent-disease/
Ehlayel AM, Copelovitch L.Update on Dent Disease. Pediatr Clin North Am.2019;66(1):169-178. doi: 0.1016/j.pcl.2018.09.003.PMID: 30454742 Review.
Jin YY, Huang LM, Quan XF, Mao JH. Dent disease: classification, heterogeneity and diagnosis. World J Pediatr. 2021;17(1):52-57. doi:10.1007/s12519-020-00357-1. Epub 2020 Apr 4.PMID: 32248351
Liu J, Sadeh TT, Lippiat JD, Thakker RV, Black GC, Manson F. Small molecules restore the function of mutant CLC5 associated with Dent disease.J Cell MolMed. 202;25(2):1319-1322. doi: 10.1111/jcmm.16091.Epub 2020 Nov 16.PMID: 33200471