INHOUDSOPGAVE
GENETICA, OF OVERERVING VAN DE ZIEKTE VAN DENT
- Laag moleculaire proteïnurie
- Hypercalciurie
- Nierverkalking en nierstenen (nefrolithiasis)
- Hematurie
- Fanconi syndroom
- Chronisch nierfalen
- Andere symptomen
- A. Preventieve maatregelen / Preventie van nierstenen
- B. Symptomatische behandeling van nierstenen
- C. Behandeling van chronisch nierfalen
- D. Verdere vooruitzichten voor de behandeling
- E. Noodgevallen
- F. Preoperatieve zorg
- G. Psychologische zorg
REFERENTIES
De ziekte van Dent is een zeldzame aangeboren nieraandoening die leidt tot de ontwikkeling van nierstenen en vaak ook tot nierfalen. De symptomen treden meestal op in de kindertijd, maar kunnen ook onopgemerkt blijven tot de volwassen leeftijd.
Het belangrijkste kenmerk van de ziekte is de aanwezigheid van kleine eiwitmoleculen in de urine in combinatie met hypercalciurie, d.w.z. verhoogde uitscheiding van calcium in de urine, de vorming van calciumafzettingen in de nieren (nefrocalcinose) en terugkerende episodes van nierstenen (nefrolithiasis).
De progressieve nierproblemen leiden vaak tot nierfalen op volwassen leeftijd.
Minder vaak voorkomende kenmerken zijn rachitis, d.w.z. botafwijkingen secundair aan calciumfosfaatstoornissen en een groeistoornis.
De ziekte komt over het algemeen alleen bij mannen voor, omdat de overerving is gekoppeld aan het geslachtschromosoom (zie hieronder).
De incidentie (het aantal gevallen in een populatie) van de ziekte wordt onderschat. Dat komt waarschijnlijk door het ontbre- ken van klachten bij veel patiënten en de onbekendheid.. De ziekte wordt vaak te laat gediagnosticeerd met een verminderde nierfunctie.
De ziekte van Dent is een aangeboren ziekte, d.w.z. genetisch bepaald, monogeen, wat betekent dat het optreden ervan te wijten is aan de mutatie van één specifiek gen (in dit geval ofwel het CLCN5- ofwel het OCRL1-gen) en behoort tot de groep ziekten die tubu- lopathieën worden genoemd.
Tubulopathieën zijn ziekten waarbij een defect de tubuli in de nieren aantast (zie hieron- der). Er wordt onderscheid gemaakt tussen proximale en distale of gemengde tubulopathieën, afhankelijk van welk deel van de tubuli is aangetast.
Bij de ziekte van Dent zijn vooral de proximale tubuli aangetast. In deze delen van de tubuli worden veel stoffen, die in de glomeruli (nierfilters) zijn gefilterd, weer opgeno- men omdat het lichaam ze nog nodig heeft. De CLCN5- en OCRL1-genen coderen voor specifieke enzymen die nodig zijn voor de reabsorptie van laagmoleculaire eiwitten en mineralen zoals kalium, fosfaat, calcium en bicarbonaat.
WIST JE DAT?
De belangrijkste taak van de nieren is het verwijderen van over- tollig water en afvalstoffen uit het lichaam door urine aan te ma- ken. Elke nier bevat gemiddeld ongeveer een miljoen nefronen, die elk bestaan uit een filter (glomerulus) en een buis (tubulus).
In de glomerulus wordt primaire urine gevormd door het
filteren van circulerend bloed. Deze filters zijn ondoordringbaar voor bloedcellen en grote eiwitten.
De tubuli zijn nodig om stoffen te recyclen die in de glomeruli zijn gefilterd maar waardevol zijn voor het lichaam, zoals water, elektrolyten (zoals natrium, chloride, kalium, calcium, magnesium, fosfor en vele andere), glucose, aminozuren en eiwitten. Ze reguleren ook de zuurbase homeostase. Deze processen zijn nodig om een stabiel evenwicht van lichaamschemicaliën te behouden.
Bij een volwassene filteren de nieren ongeveer 150 liter water per dag, waarvan 99% wordt gereabsorbeerd in de tubuli, zodat er uiteindelijk ongeveer 1,5 liter urine overblijft. Dit is mogelijk dankzij het feit dat de niertubuli een totale lengte van
80 km hebben!
De tubuli bestaan uit de volgende segmenten: de proximale tubulus, de Henle-lus, de distale tubulus en de opvangbuis. In de proximale tubuli vindt het grootste deel van de reabsorptie plaats.
De nieren produceren ook hormonen die de functie van andere organen beïnvloeden. Bijvoorbeeld het hormoon dat de productie van rode bloedcellen stimuleert. Andere hormonen die door de nieren worden geproduceerd, helpen bij het reguleren van de bloeddruk en de calciumstofwisseling.
De oorzaak van de ziekte is een mutatie van één enkel gen CLCN5 of OCRL1. Beide genen bevinden zich op het geslachtschromosoom X, daarom is de overerving van deze mutaties en de ziekte geslachtsgebonden.
Bij een man bevat elke lichaamscel één X-chromosoom en één Y-chromosoom, bij een vrouw twee X-chromosomen.
De overerving van de ziekte van Dent is recessief gekoppeld aan het X-chromosoom. Dit betekent dat de ziekte meestal alleen bij mannen voorkomt, omdat vrouwen twee X-chromosomen hebben, waarvan er één het defect van een ander X-chromosoom kan compenseren. De ziekte manifesteert zich alleen als iemand niet ten minste één gezond X-chromosoom heeft.
Jongens erven de aandoening van hun moeder omdat ze altijd het X-chromosoom van hun moeder krijgen en het Y-chromosoom van hun vader. Als de moeder draagster is van de CLCN5- of OCRL1-mutatie, is er 50 procent kans dat ze de mutatie doorgeeft aan haar kinderen van beide geslachten. Toch worden de meisjes niet ziek omdat ze een gezond X-chromosoom van hun vader krijgen. De jongens daarentegen houden één gemuteerd X-chromosoom over omdat ze het Y-chromosoom van hun vader erven.
Een vrouw met een aangetast en een gezond X-chromosoom wordt drager van de ziekte genoemd omdat ze geen symptomen heeft, maar de ziekte wel aan haar kinderen kan doorgeven.
Omdat er maar één actief X-chromosoom nodig is, wordt bij vrouwen één van de twee geïnactiveerd. Dit is een willekeurige gebeurtenis die zich in elke lichaamscel afzonderlijk voordoet. Vrouwen die drager zijn van de ziekte hebben dus een mix van gemuteerde en niet-gemuteerde cellen. In sommige gevallen hebben vrouwen een gunstige X-inactivatie waarbij het aangetaste X-chromosoom in de meeste cellen is geïnactiveerd. Deze vrouwen ontwikkelen mogelijk geen of slechts zeer milde symptomen van de aandoening. In andere gevallen kunnen vrouwen nadelige X-inactivatie hebben, d.w.z. het intacte X-chromosoom is in de meeste cellen tot zwijgen gebracht. Getroffen vrouwen kunnen verschillende symptomen van de ziekte van Dent ontwikkelen.
In extreem zeldzame gevallen treedt de mutatie willekeurig op zonder duidelijke reden, omdat beide ouders deze mutatie niet dragen. Dit wordt “de novo mutatie” genoemd en de oorzaak is een mutatie die optreedt in een kiemcel (eicel of zaadcel) van een van de ouders of die ontstaat in de bevruchte eicel zelf tijdens de vroege embryogenese. In deze situatie manifesteert de mutatie zich voor het eerst in dit familielid en zullen alle andere nakomelingen van zijn ouders onaangetast zijn. Toch zal hij de mutatie doorgeven aan al zijn dochters.
Het bepalen van de oorsprong van de mutatie (de novo vs. geërfd) kan belangrijk zijn voor verdere gezinsplanning (risicobeoordeling voor de broers en zussen), maar ook voor mogelijke nierdonatie door de moeder als haar zoon nierfalen ontwikkelt.
Het menselijk lichaam bestaat uit miljoenen cellen. De meeste cellen bevatten een complete set genen.
Genen zijn het „recept van het leven“ en fungeren als een reeks instructies die onze groei en het functioneren van ons lichaam regelen. Ze zijn verantwoordelijk voor veel van onze eigenschappen, zoals kleur van de ogen of lichaamslengte.
Wanneer een genmutatie optreedt, kan het eiwitproduct defect, ineffectief of afwezig zijn. Afhankelijk van de functie van het specifieke eiwit kan dit invloed hebben op één of meerdere orgaansystemen.
Genen bestaan uit een chemische stof die DNA heet en bevinden zich in draadvormige structuren die chromosomen worden genoemd.
Elke persoon heeft 46 chromosomen in de meeste cellen. Dit zijn 22 paar autosomale chromosomen en 1 paar geslachtschromosomen, d.w.z. X en Y. Chromosomen worden geërfd van de ouders, 23 van de moeder en 23 van de vader, dus elk persoon heeft 2 volledige sets van 23 chromosomen of 23 „paren“. Omdat chromosomen uit genen bestaan, erft iedereen 2 kopieën van de meeste genen, één kopie van elke ouder. De situatie is iets anders in het geval van geslachtschromosomen, waar er in het geval van mannelijk geslacht respectievelijk één X- en Y-chromosoom is en in het geval van vrouwelijk geslacht twee X-chromosomen.
Dit type overerving heeft betrekking op genen die zich op autosomale chromosomen bevinden, en is dus niet geslachtsgebonden.
In het geval van dominante overerving is één kopie van het defecte gen voldoende om de symptomen van de ziekte te laten optreden.
In het geval van recessieve overerving voorkomt het hebben van één correcte versie van het gen dat de ziekte zich manifesteert, d.w.z. er zijn twee defecte genen nodig voor manifestatie.
We spreken van X-gebonden overerving als de genen waarvan de mutaties een bepaalde ziekte veroorzaken, zich op het X-chromosoom bevinden. Deze ziekten verschillen van autosomale ziekten doordat ze vrouwen en mannen op een andere manier treffen. Dit komt doordat beide geslachten een andere set geslachtschromosomen hebben: Terwijl vrouwen twee X-chromosomen hebben, en dus twee versies van elk gen op het X-chromosoom, hebben mannen slechts één X-chromosoom, dat wil zeggen, slechts één versie van een bepaald gen. Daarom zal een defect gen op het X-chromosoom bij een man tot een ziekte leiden, terwijl bij een vrouw het tweede X-chromosoom dit kan compenseren (X-gebonden recessieve overerving).
De ziekte van Dent type 1, 2 en 3
Tot nu toe zijn er twee typen van de ziekte geïdentificeerd. Beide vormen erven over in een X-gebonden recessieve manier, maar de mutaties hebben betrekking op twee verschillende genen.
De oorzaak van de ziekte is een mutatie in het CLCN5-gen, dat de functie van het chloridekanaal CLC-5 bepaalt. CLC-5 speelt een belangrijke rol bij de verzuring in endosomen in proximale tubulaire cellen, wat belangrijk is voor de reabsorptie van LMW-eiwitten (proteïnen met een laag moleculair gewicht) uit de urine.
Het is de meest voorkomende vorm van de ziekte en is verantwoordelijk voor ongeveer 65% van alle gevallen van de ziekte van Dent. Er zijn veel verschillende mutaties van dit gen en de symptomen kunnen aanzienlijk variëren, zelfs bij patiënten met dezelfde mutatie.
Type 2 komt voor bij ongeveer 10-15% van de patiënten met de ziekte van Dent en wordt veroorzaakt door mutaties in het OCRL1-gen. Dit type ziekte wordt gekenmerkt door dezelfde niersymptomen die kunnen optreden bij type 1, maar daarnaast kunnen symptomen zoals een milde verstandelijke beperking, veranderingen in de ogen in de vorm van milde staar (een vertroebeling van de normaal heldere lens) en een kort postuur worden waargenomen.
Het OCRL-gen codeert voor een eiwit dat betrokken is bij intracellulair transport in cellen van de proximale tubuli, maar is ook betrokken bij veel andere processen in het lichaam. Sommige typen mutaties in het OCRL-gen veroorzaken de ziekte van Dent type 2, terwijl andere een veel ernstigere ziekte veroorzaken die het syndroom van Lowe wordt genoemd (zie hieronder).
Het gaat om de resterende patiënten met kenmerken van de ziekte van Dent (25-35%) bij wie geen van bovenstaande mutaties kon worden aangetoond. Het is waarschijnlijk dat andere, nog niet geïdentificeerde genen deze ziekte veroorzaken.
De ziekte van Dent werd voor het eerst beschreven door Charles Enrique Dent en M. Friedman in 1964, toen ze melding maakten van twee niet-verwante Britse jongens met rachitis en renale tubulaire schade gekenmerkt door hypercalciurie, hyperfosfaturie, proteïnurie en aminoacidurie (aminoacidurie - zie de term ook in verklarende woordenlijst - abnormaal hoge hoeveelheden aminozuren in de urine). De naam van de ziekte werd 30 jaar later gegeven, toen de nefroloog Oliver Wrong de ziekte vollediger beschreef en ervoor koos om de ziekte naar zijn mentor te vernoemen.
De ziekte komt bijna uitsluitend voor bij mannen en de symptomen kunnen al op jonge leeftijd optreden.
Proteïnurie met laag moleculair gewicht (LMW proteïnurie)
Meestal is er sprake van een meer dan 5-voudige verhoogde uitscheiding van bèta 2-microglobuline in de urine!
Patiënten met de ziekte van Dent hebben verhoogde eiwitniveaus in de urine, wat het enige constante laboratoriumsymptoom van de ziekte is.
Het type proteïnurie dat wordt waargenomen bij de ziekte van Dent staat bekend als pro- teïnurie met laag moleculair gewicht (LMW proteïnurie). LMW-eiwitten zijn kleine eiwitten die door de nieren worden gefilterd, maar in de proximale tubuli worden gereabsorbeerd en verteerd, zodat ze meestal niet detecteerbaar zijn in de urine van gezonde personen. De meting van LMW-eiwitten vereist specifieke tests en ze kunnen worden gemist in routine- matige urinetests. Voorbeelden van LMW-eiwitten die gebruikt worden voor diagnostiek zijn bèta-2-microglobuline, alfa-1-microglobuline en retinolbindend eiwit.
De aanwezigheid van een LMW-eiwit in de urine wijst op een verminderde functie van de proximale tubulus.
Bij de ziekte van Dent is de urineconcentratie van bèta-2-microglobuline ten minste vijf keer hoger dan de bovengrens van normaal.
Voor de kwantitatieve beoordeling van laagmoleculaire proteïnurie kun je een 24-uurs urineverzameling uitvoeren of de verhouding van bèta 2-microglobuline (als voorbeeld van een LMW-eiwit) tot creatinine beoordelen in een willekeurige urineportie.
Aangezien de aanwezigheid van eiwitten in de urine een veel voorkomend symptoom is van aandoeningen van de glomerulus in plaats van de tubulus, kan dit misleidend zijn en kunnen artsen de ziekte van Dent in eerste instantie verwarren met een vorm van glomeru- lonefritis (ontsteking van de glomerulus) of een nefrotisch syndroom (massale lekkage van eiwitten door glomerulaire filters). Een meer gedetailleerde analyse van de urine zal aantonen dat LMW-eiwitten de meerderheid van de eiwitten vormen in de urine van patiënten met de ziekte van Dent.
Fanconi syndroom en lage serumfosfaatspiegels
Een verminderde reabsorptie van eiwitten met een laag molecuulgewicht in de proximale niertubuli gaat vaak gepaard met een verminderde absorptie van andere stoffen zoals fosfaat, kalium, aminozuren of bicarbonaten.
Afhankelijk van het aantal aangetaste stoffen wordt dit een incompleet of compleet nier Fanconi syndroom genoemd.
Compleet Fanconi syndroom (De Toni-Debré-Fanconi syndroom) - een defect dat alle functies van de proximale tubuli aantast, wat verlies van aminozuren, glucose, fosfaten, urinezuur, citraat, eiwitten met een klein moleculair gewicht, magnesium, kalium, calcium, bicarbonaat en water veroorzaakt.
Incompleet Fanconi syndroom verwijst naar het verlies van slechts enkele van de bo- vengenoemde componenten. Bij de meeste patiënten met de ziekte van Dent zijn niet alle functies van de proximale tubulus aangetast.
Voortdurende urineverliezen leiden tot verlaagde bloedconcentraties van de betreffende stoffen: fosfaatverliezen leiden tot hypofosfatemie, kaliumverliezen tot hypokaliemie, bicarbonaatverliezen tot nierbuisacidose. Het verlies van aminozuren heeft geen metabo- le gevolgen. Aangezien fosfaat nodig is voor botvorming, kan hypofosfatemie rachitis of osteomalacie (zie in het glossarium) veroorzaken, die (in tegenstelling tot andere vormen van rachitis) niet reageren op hoge doses vitamine D. Botschade wordt verergerd door de renale tubulaire acidose, die botresorptie veroorzaakt. Uiteindelijk kan de groei worden belemmerd en kunnen patiënten botmisvormingen ontwikkelen. Hypokaliëmie kan spierzwakte veroorzaken en de waterabsorptie belemmeren, wat leidt tot een verhoogde urineproductie (polyurie) en dorst (polydipsie), wat kan leiden tot uitdroging.
Hypercalciurie - verhoogde uitscheiding van calcium in de urine
Hypercalciurie kan, net als LMW proteïnurie, alleen worden opgespoord met laboratoriumtests. De urine is meestal onopvallend, hoewel hypercalciurie gepaard kan gaan met hematurie - de aanwezigheid van bloed in de urine.
De oorzaak van hypercalciurie bij de ziekte van Dent is nog niet volledig bekend. Een mogelijk mechanisme is het niet reabsorberen van bijschildklierhormoon, een laagmoleculair eiwit dat de calciumuitscheiding beïnvloedt. Ook het verlies van een eiwitbindende vitamine D zou een rol kunnen spelen.
Een ander mechanisme zou een verhoogde calciumafgifte uit botresorptie kunnen zijn als gevolg van metabole acidose, een ander kenmerk van de ziekte van Dent.
Om de uitscheiding van calcium in de urine te beoordelen, wordt een 24-uurs urineverzameling aanbevolen. Als dit niet mogelijk is, bijvoorbeeld als het kind nog luiers draagt, kan de verhouding tussen de calcium-en creatinineconcentratie in een portie urine worden bepaald, hoewel dit minder nauwkeurig is.
Nierverkalkingen (nefrocalcinose) of nierstenen (nefrolithiasis)
Een verhoogde calciumconcentratie in de urine leidt tot kristallisatie en de vorming van verkalkingen in het nierweefsel (nefrocalcinose) en de vorming van nierstenen (nefrolithiasis).
Nierverkalking en nierstenen kunnen zicht- baar worden gemaakt met echografie. Soms is bloed in de urine het eerste symptoom dat wijst op nierstenen - wat soms alleen zichtbaar is met een urinemicroscopie („microscopische hematurie“).
Nierstenen kunnen ook andere symptomen veroorzaken, zoals pijnlijk plassen (dysurie), vaak willen plassen, buikpijn (nierkoliek), belemmering van de urinestraal of herhaalde urineweginfecties.
Chronische nierziekte en nierfalen
De progressie van de ziekte kan leiden tot chronische nierziekte (CKD) met een progressieve afname van de nierfunctie.
Symptomen die geassocieerd worden met een zeer gevorderde chronische nierziekte zijn onder andere verlies van eetlust, onbedoeld gewichtsverlies, vermoeidheid en bloedarmoede.
In sommige gevallen, soms al vanaf de leeftijd van 30-50 jaar, kunnen getroffen personen nierfalen ontwikkelen en dialyse of een niertransplantatie nodig hebben.
Hematuria (usually microhaematuria)
Hematuria occurs very often in patients with Dent’s disease and is a consequence of nephrolithiasis/ nephrocalcinosis. In exceptional cases, hematuria can also be a sign of damaged kidney filters (glomerulonephritis).
Andere symptomen
- Sommige mensen met de ziekte van Dent kunnen ook botaandoeningen ontwikkelen, zoals botverweking (osteomalacie) en hypofosfatemische rachitis, een aandoening die wordt veroorzaakt door een verstoord fosfaattransport en een veranderd vitamine D-metabolisme in de nieren.
-
Bij kinderen met de ziekte van Dent kan de groeisnelheid langzamer zijn dan normaal, wat vaak resulteert in een licht klein gestalte. Kinderen kunnen ook pijn in de botten hebben en moeite met lopen. Door de botafwijkingen kunnen zowel kinderen als volwassenen een verhoogd risico op botbreuken hebben.
-
Sommige mensen met de ziekte van Dent hebben een tekort aan vitamine A, wat kan leiden tot verminderd nachtzicht en droge ogen (xerophthalmie).
Vitamine A-tekort wordt in dit geval veroorzaakt door het verlies in de urine van een laagmoleculair eiwit dat retinol bindt. De symptomen kunnen worden gecorrigeerd door de juiste vitamine A-suppletie. -
Sommige mensen met de ziekte van Dent type 2 kunnen andere bijkomende symptomen hebben, zoals een lichte verstandelijke beperking, verminderde spierspanning en een vertraagde motorische ontwikkeling, evenals het vertroebelen van de ooglenzen (staar), wat meestal geen nadelige invloed heeft op het gezichtsvermogen.
Proteïnurie met een laag molecuulgewicht in combinatie met hypercalciurie of nefrocalcinose of nierstenen bij een jongen/een man kunnen de enige symptomen van de ziekte zijn en moeten aanleiding geven tot verdere diagnostiek.
De klinische diagnose van de ziekte van Dent is gebaseerd op de identificatie van karakteristieke symptomen (zie afbeelding 1 en 6), de beoordeling van een gedetailleerde geschiedenis van de patiënt en de familie, een grondige klinische beoordeling en verschillende gespecialiseerde tests.
Vanwege de uiteenlopende aard van de symptomen van de ziekte moet de ziekte van Dent echter ook worden overwogen bij mannen met:
-
Symptomen van glomerulaire ziekte (steroïdresistent nefrotisch syndroom)
-
Nieren tubulaire disfunctie/Fanconi syndroom
-
Iidiopathische nefrolithiasis
-
Niet-gespecificeerde chronische nierziekte
Moleculaire genetische tests kunnen mutaties opsporen in twee genen waarvan bekend is dat ze de ziekte van Dent veroorzaken, maar zijn niet altijd nodig als er een klinische diagnose kan worden gesteld (bijvoorbeeld proteïnurie met een laag molecuulgewicht en hypercalciurie bij mannen). Aan de andere kant worden moleculaire testen aanbevolen om deze aandoening te onderscheiden van andere genetische oorzaken van nefrocalcinose en chronische nierziekte. Er moet rekening mee worden gehouden dat bij ongeveer een derde van de mannen met het typische beeld van de ziekte van Dent geen mutatie in de twee Dent-genen wordt gevonden.
Nierbiopsieën (het nemen van een klein monster nierweefsel voor microscopisch onderzoek) worden vaak uitgevoerd bij patiënten met een onverklaarde nierziekte en aanzienlijke proteïnurie en hematurie, zodat sommige patiënten met de ziekte van Dent een nierbiopsie ondergaan voordat de diagnose is gesteld. De biopsieresultaten zijn aspecifiek en tonen glomerulaire sclerose (FSGS) (zie in de woordenlijst), interstitiële fibrose (littekenvorming) en nefrocalcinose.
Een nierbiopsie is niet nodig om de ziekte van Dent te diagnosticeren en kan zelfs misleidend zijn.
Kan de ziekte van Dent worden verward met een andere ziekte?
Er zijn verschillende zeldzame genetische aandoeningen waarbijop kinderleeftijd stenen ontstaan in de nieren of urinewegen, vergelijkbaar met de stenen die worden waargenomen bij de ziekte van Dent.
Dergelijke aandoeningen zijn onder andere primaire hyperoxalurie, familiaire hypercalciurie -hypomagnesemie-nefrocalcinose (Michelis-Castrillo syndroom), adenine fosforibosyltransferase (APRT) deficiëntie en cystinurie.
Primaire hyperoxalurie (PH) | is een groep zeldzame genetische stofwisselingsziekten die worden gekenmerkt door de ophoping van een stof die bekend staat als oxalaat in de nieren en andere orgaansystemen van het lichaam. Deze mensen missen een en- zym dat de ophoping van oxalaat voorkomt. |
Familiaire hypercalciurie - hypomagnesaemie-nephrocalcinose (Michelis-Castrillo syndrome, FHHNC) | is een zeldzame genetische ziekte die autosomaal recessief overerft en waarbij magnesium en calcium verloren gaan in de urine. De belangrijkste kenmerken van de ziekte zijn hypomagnesemie, hypercalciurie en nefrocalcinose en patiënten presenteren zich klinisch met polyurie/polydipsie en vitamine D-resistente rachits. FHHNC ontstaat door mutaties in de CLDN16- of CLDN19-genen. CLDN16 en CLDN19 coderen respectievelijk voor de tight-junction eiwitten claudin-16 en claudin-19, die tot expressie komen in de dikke ascenderende arm van de lus van Henle en een essentieel complex vormen voor de paracellulaire reabsorptie van magnesium en calcium. |
|
|
Adeninefosforibosyltransferase(APRT)-deficiëntie wordt | gekenmerkt door overmatige productie en renale uitscheiding van 2,8-dihydroxyadenine (DHA), wat leidt tot niersteenvorming en nierbeschadiging door kristallen (d.w.z. DHA-kristalnefropathie) en episodes van acuut nierfalen en progressieve chronische nierziekte veroorzaakt. |
|
|
Cystinurie | is een erfelijke autosomaal recessieve ziekte die wordt gekenmerkt door hoge concentraties van het aminozuur cystine in de urine, wat leidt tot de vorming van cystinestenen in de nieren en urinewegen. Een verscheidenheid aan erfelijke aandoeningen wordt gekenmerkt door het syndroom van Fanconi en moet daarom ook worden overwogen bij de differentiatievan de ziekte van Dent. Voorbeelden zijn genetische aandoeningen zoals cystinose, erfelijke fructoseintolerantie, galactosemie, tyrosinemie, de ziekte van Wilson en verschillende glycogeenopslagziekten. |
Fanconi Syndroom | Het nier Fanconi syndroom kan ook tijdens het leven ontstaan als bijwerking van bepaalde medicijnen (bijv. valproaat, deferasirox, cisplastine, ifosfamide) of secundair zijn aan bepaalde nierziekten, kankers zoals multipel myeloom, het syndroom van Sjögren of hyperparathyreoïdie. Bij kinderen kan blootstelling aan zware metalen ook het Fanconi syndroom veroorzaken. |
Syndroom van Lowe | Het syndroom van Lowe is een zeldzame genetische aandoening die wordt gekenmerkt door gezichtsproblemen, waaronder vertroebeling van de ooglenzen (staar). |
Als proteïnurie het meest voorkomende symptoom is, kan de ziekte van Dent gemakkelijk worden verward met ziekten die de glomerulus aantasten (glomerulonefritis en nefrotisch syndroom). Deze ziekten worden vaak behandeld met corticosteroïden, die natuurlijk niet helpen omdat de ziekte van Dent geen nierontsteking is, maar een genetische ziekte. Het feit dat glucorticosteroïden niet helpen, kan ertoe leiden dat de arts de ziekte van Dent classificeert als een “steroïd-resistent nefrotisch syndroom” voordat de juiste diagnose is gesteld. Het kan vooral misleidend zijn als er een nierbiopsie wordt gedaan en focale glomerulaire sclerose wordt aangetoond.
Wie is er betrokken bij de behandeling van mijn kind?
De behandeling van de ziekte van Dent moet worden begeleid door een nefroloog en is meestal gericht op het verminderen van de symptomen door het nemen van medicijnen die de vorming van nierstenen tegengaan en het nemen van supplementen die elektrolyten-en stofwisselingsstoornissen corrigeren. De behandeling kan gecoördineerde samenwerking vereisen in een team van gespecialiseerde artsen: kinderartsen, nefrologen en urologen, diëtisten en andere gezondheidsprofessionals.
De behandeling bestaat uit:
- Minimaliseren van de afzetting van calciumafzettingen (profylactische behandeling, voorkomen van de vorming van stenen, de zogenaamde metafylaxe)
- Verwijderen van stenen uit de urinewegen (symptomatische behandeling)
- Behandeling van de gevolgen van de ziekte, inclusief de correctie van elektrolytstoornissen, evenals de gevolgen van progressief chronisch nierfalen
1. Voldoende hydratatie > 3 liter/m2 lichaamsoppervlak.
-
Voldoende, in dit geval meer dan gemiddelde, vochtinname is een belangrijke interventie die de afzetting van calcium in de nieren vermindert. Er wordt aangenomen dat gebrekkige hydratatie de effectiviteit van andere preventieve methoden vermindert.
-
Om de dagelijkse vochtbehoefte te schatten, kan het lichaamsoppervlak (BSA) worden berekend met behulp van calculators die online beschikbaar zijn of met behulp van de formule: BSA=√(Lichaamsgewicht (kg) x lengte (cm)/ 3600).
-
Vergeet niet dat in situaties zoals diarree, koorts, braken of in een warm klimaat, de behoefte aan vocht toeneemt.
-
Daarom moet bij toegenomen vochtverlies of verminderde inname onmiddellijk medische hulp worden ingeroepen om een plotselinge progressie van de ziekte te voorkomen. In deze gevallen kan extra vochtaanvulling zelfs intraveneus nodig zijn als orale toediening onmogelijk blijkt. Patiënten, verzorgers en leerkrachten moeten zich hiervan bewust zijn.
Let op!
- Zorg ervoor dat jij/je kind altijd een document bij je hebt waarin de diagnose „ziekte van Dent“ wordt bevestigd.
- De dagelijkse vochtinname moet meer dan 2,5 tot3 liter/m2 lichaamsoppervlak bedragen.
- Zorg dat je altijd voldoende vocht tot je beschikking hebt.
- Neem altijd water mee als je nieuwe plaatsen bezoekt.
- Drink zelfs als je geen dorst hebt - met regelmatige tussenpozen gedurende de dag.
- Plan regelmatige bezoeken aan het toilet.
- Je kunt op je mobiele telefoon herinneringen instellen om eraan te denken water te drinken, je kunt ook speciale apps gebruiken om bij te houden hoeveel water je drinkt.
Vergeet niet om altijd gevulde flessen water bij je te hebben in je appartement, auto, rugzak of in je tas.
2. Dieet
Beperkte inname van keukenzout vermindert de hoeveelheid calcium die in de urine wordt uitgescheiden en verlaagt zo het risico op niersteenvorming.
3. Behandeling met medicijnen.
Kalium- en fosfaatsupplementen
Omdat de ziekte van Dent wordt gekenmerkt door tubulair verlies van belangrijke mineralen zoals kalium, moeten deze worden aangevuld om de bloedconcentraties binnen het normale bereik te houden.
Bij patiënten met lage fosfaatspiegels (hypofosfatemie) en rachitis worden fosfaatsupplementen voorgeschreven. Fosfaatsuppletie kan hypercalciurie verminderen, zelfs als er geen sprake is van hypofosfatemie
Medicijnen die de calciumkristallisatie verminderen (in combinatie met vochtinname) kunnen het risico op steenvorming verder verkleinen.
De beste resultaten worden bereikt als de medicijnen op regelmatige tijdstippen gedurende de dag worden ingenomen.
Kaliumcitraat vormt oplosbare complexen met calcium in de urine, waardoor er minder calcium beschikbaar is voor kristalvorming.Citraat wordt in de lever gemetaboliseerd tot bicarbonaat en leidt tot meer alkalisch bloed en urine (hogere pH van bloed en urine). Onder deze omstandigheden wordt er minder citraat gereabsorbeerd in de niertubulus en wordt er meer uitgescheiden in de urine. Citraat bindt calcium en vermindert de beschikbaarheid van calcium voor steenvorming.
De dosering van alkaline citraten wordt individueel aangepast op basis van het resultaat van de urinetest pH, die getest kan worden met pH-indicatorpapier.
De gewenste pH-waarden liggen tussen 6,2 en 7,4.
Chronische behandeling met citraat kan de progressie van nieraandoeningen vertragen en zelfs de vorming van stenen voorkomen.
Thiazidediuretica worden vaak voorgeschreven bij de ziekte van Dent om hypercalciurie te verminderen. Het gebruik ervan wordt echter beperkt door bijwerkingen zoals hypovolemie (verlaagd lichaamsvocht, waterverlies) en hypokaliëmie (verlaagde serumkaliumspiegels). Daarom moet deze behandeling nauwlettend worden gevolgd door de behandelend nefroloog en is extra voorzichtigheid geboden bij verminderde vochtinname of verhoogd vochtverlies.
ACE-remmers worden door sommige nefrologen voorgeschreven in een poging om de proteïnurie te verlagen. Deze medicijnen verlagen de filtratiedruk in de glomeruli en daarmee de hoeveelheid eiwitten die de glomerulaire filters passeren. Deze behandeling is controversieel omdat het probleem bij de ziekte van Dent een verminderde opname van eiwitten in de tubulus is en geen verhoogde filtratie in de glomeruli. Tot nu toe zijn er geen onderzoeken uitgevoerd om te testen of ACE-remmers gunstig zijn bij de ziekte van Dent.
is een minimaal invasieve methode voor het verwijderen van stenen uit de urinewegen door toegang te krijgen tot de nier via de urineleider en de stenen direct met een laser te vergruizen. Onder algehele narcose wordt een endoscoop via de plasbuis in de blaas ingebracht. De urineleider wordt gekanaliseerd en de steen wordt gevisualiseerd. Afhankelijk van de grootte van de steen zijn de fragmenten klein genoeg om spontaan te passeren of kunnen ze met de endoscoop worden verwijderd.
Zelfs tegenwoordig wordt de ziekte van Dent vaak pas gediagnosticeerd als de nierfunctie al aanzienlijk is aangetast. In deze gevallen is behandeling van chronisch nierfalen en de complicaties daarvan noodzakelijk.
Om de nierfunctie zo lang mogelijk te behouden, is het belangrijk om speciale aandacht te besteden aan factoren die schadelijk kunnen zijn voor de nierfunctie.
Daarom wordt het aanbevolen:
-
Medicijnen vermijden die de nieren kunnen beschadigen, zoals niet-steroïde ontste- kingsremmers („NSAID“) - zoals Ibuprofen, Naproxen, enz. die zonder recept verkrijg- baar zijn in veel drogisterijen. Er zijn een aantal andere medicijnen die vermeden moeten worden - je behandelend arts zal hiervan op de hoogte zijn.
- Vermijden of zeer voorzichtig gebruik van contrastmiddelen voor radiologische onder- zoeken zoals computertomografie (CT-scan).
- Waarschuw altijd, ongeacht de aard van andere medische aandoeningen, je arts over de diagnose van de ziekte van Dent, zodat hij/zij de behandeling kan aanpassen of indien nodig extra controles kan plannen.
Niertransplantatie
In het eindstadium van nierfalen, wanneer de nieren niet in staat zijn om voldoende metabolische afvalstoffen uit te scheiden om het lichaam in leven te houden, wordt gestart met dialyse of wordt een niertransplantatie uitgevoerd.
Dialyse
Dialyse is een procedure waarbij de basisfuncties van de nieren, d.w.z. het verwijderen van water en metabolische afvalstoffen, worden overgenomen door een machine. Er zijn twee soorten dialyse: hemodialyse en peritoneale dialyse.
-
Bij hemodialyse wordt het bloed door een filter gepompt waar het wordt gereinigd en overtollig vocht wordt verwijderd. Deze methode wordt meestal in het ziekenhuis uitgevoerd, bijvoorbeeld 4 keer per week gedurende enkele uren.
- Bij peritoneale dialyse wordt er herhaaldelijk dialysevloeistof toegediend en verwijderd in/uit de buikholte via een katheter. Deze methode kan thuis worden uitgevoerd met een speciale machine, meestal ‘s nachts terwijl de patiënt slaapt.
Tot nu toe is er nog geen oorzakelijke behandeling voor de ziekte van Dent ontwikkeld. Ook is er door de diversiteit aan symptomen geen standaardbehandeling. Vanwege de zeldzaamheid van de ziekte van Dent is er een gebrek aan klinisch onderzoek bij een grote groep patiënten om de effectiviteit van medicijnen zoals citraat of thiaziden aan te tonen. Toch hebben experimenten met diermodellen van de ziekte van Dent belangrijke inzichten opgeleverd.
Er wordt momenteel onderzoek gedaan naar gentherapie voor de behandeling van de ziekte van Dent. Experimentele gegevens tonen aan dat de defecte functie van het CLC5-eiwit dat gemuteerd is bij de ziekte van Dent type 1 gered zou kunnen worden door zogenaamde behandeling met kleine moleculen.
Patiënten met de ziekte van Dent lopen een hoog risico op uitdroging en noodgevallen zoals koorts, diarree/overgeven kunnen behandeling en vochttherapie in het ziekenhuis vereisen. Het is ook belangrijk om de elektrolyten goed in de gaten te houden.
Als patiënten nierstenen hebben, kan dit leiden tot obstructie van de urinewegen waardoor dringende urologische ingrepen nodig zijn om verslechtering van de nierfunctie te voorkomen.
Informeer de chirurg / anesthesioloog over de diagnose “ziekte van Dent”.
Preoperatieve beoordeling van de nierfunctie en bloedelektrolyten (met name kalium) moet worden uitgevoerd bij alle patiënten met de ziekte van Dent.
Neem, indien mogelijk, vóór een operatie of andere medische ingrepen contact op met de (kinder)nefroloog die voor jou/uw kind zorgt om speciale vereisten/behoeften of beperkingen voor jou/uw kind te bespreken.
Het onvoorspelbare verloop en het risico op een plotselinge verslechtering van de nierfunctie vormen een grote psychologische belasting - zowel voor de getroffen patiënten als voor hun familie. De meeste patiënten, inclusief hun ouders, hebben psychologische ondersteuning nodig.
PROGNOSIS
Wat zijn de langetermijnresultaten van de behandeling?
Gebaseerd op eerdere observaties van patiënten met de ziekte van Dent stoppen de nieren met werken tussen de leeftijd van 30-50 jaar bij 30-80% van de mannen met de ziekte van Dent.
Door de zeldzaamheid van de ziekte is er een gebrek aan gegevens over de impact van een vroege diagnose op de verdere prognose.
Het lijkt er echter op dat tijdige interventies de ontwikkeling van nierverkalking en steenvorming verminderen, wat de progressie van nierfalen zou kunnen vertragen.
Hoe en waar kan ik meer hulp krijgen?
In veel landen zijn er steungroepen voor patiënten met de ziekte van Dent. De ziekte van Dent is een zeldzame ziekte en wordt niet volledig begrepen. De uitwisseling van informatie en ervaringen kan heel nuttig zijn voor patiënten en hun familie. Patiëntenondersteuningsgroepen en stichtingen organiseren bijeenkomsten, lezingen en vakantiekampen.
U vindt de links naar de patiëntengroep voor de ziekte van Dent op de patiënten- website van ERKNet.
| ACE-remmers | een klasse van geneesmiddelen die de filtratiespanning in de nieren verlagen en de steunpilaar vormen bij de behandeling van glomerulaire aandoeningen. |
| Aminoacidurie | abnormaal hoge hoeveelheden aminozuren in de urine. |
| Creatinine | een stofwisselingsproduct dat in het bloed circuleert, door de nieren wordt gefilterd en in de urine wordt uitgescheiden. Creatinine is niet schadelijk, maar wordt gebruikt als indicator voor de functie van de nieren: Hoe hoger de creatinineconcentratie in het bloed, hoe slechter de nierfunctie. |
Chronische nierziekte (CKD) | progressieve en onomkeerbare nierschade die binnen enkele maanden of jaren kan leiden tot nierfalen. Omdat nieren niet kunnen regenereren, is er geen behandeling om chronische nierziekte terug te draaien, maar er zijn wel behandelingen die de progressie van de ziekte vertragen als ze op tijd worden toegepast. |
| Dialyse | methode om metabolische afvalstoffen en overtollig vocht uit het bloed te verwijderen. Er zijn twee hoofdtypen dialyse: hemodialyse en peritoneale dialyse. Bij hemodialyse wordt het bloed met behulp van een machine door een filter gepompt. Bij peritoneale dialyse wordt herhaaldelijk dialysevloeistof toegediend en verwijderd in/uit de buikholte, waardoor het bloed ook wordt gereinigd. |
Nierziekte in het eindstadium (ESKD) | de ernstigste vorm van nierziekte wanneer de nieren gestopt zijn met werken (ze kunnen echter nog urine produceren die van zeer slechte kwaliteit is). Dit betekent dat niervervangende therapie (dialyse of niertransplantatie) nodig is. |
| Fanconi syndrom | een reeks symptomen veroorzaakt door een defect in het eerste deel van het nefron (proximale tubulus), waardoor een storing optreedt in de resorptie van aminozuren (aminoacidurie), glucose, fosfaat, urinezuur, citraat, kleine eiwitten, magnesium, kalium, calcium, bicarbonaat en water. |
| Focale segmentale glomerulosclerose (FSGS) | een aandoening waarbij littekenweefsel zich ontwikkelt in de nierfilters (glomeruli) en kan leiden tot nierfalen. FSGS uit zich meestal in grote hoeveelheden eiwit in de urine. |
| Gen | de genetische eenheid die de instructie („recept“) bevat hoe elk eiwit in het lichaam moet worden geproduceerd. |
Glomeruli | de kleine filters in de nier aan het begin van elk nefron. Elke nier bevat tussen de 250.000 en 1 miljoen glomeruli. |
(GFR) glomerulaire filtratiesnelheid | beschrijft de snelheid waarmee de nieren afvalstoffen uit het bloed filteren. De GFR is normaal hoger dan 90 ml/min/1,73 m2, een lagere waarde wijst op een verminderde nierfunctie. Een waarde lager dan 30 ml/min/1,73 m2 komt overeen met ernstig nierfalen, bij ongeveer 10 ml/ min/1,73 m2 is niervervangingstherapie noodzakelijk. |
Niertransplantatie | operatie waarbij een gezonde nier wordt geplaatst in iemand wiens nieren niet meer werken (nierziekte in het eindstadium). |
| Lowe-syndroom | oculo-cerebro-renaal syndroom, veroorzaakt door mutaties in hetzelfde gen (OCRL1) dat de ziekte van Dent type 2 veroorzaakt. Het wordt ook X-gebonden recessief overgeërfd en treft alleen mannen. |
| Macrohematurie | e zichtbare aanwezigheid van bloed in de urine. |
| Microhematurie | de aanwezigheid van een kleine hoeveelheid rode bloedcellen (erytrocyten) in de urine. De kleur van de urine is normaal, de erytrocyten zijn alleen zichtbaar bij microscopisch onderzoek. |
| Nefrocalcinose | het optreden van talrijke punctaatverkalkingen in het nierweefsel die calciumkristalafzetting weerspiegelen. Deze veranderingen zijn goed zichtbaar met echografie. Nefrocalcinose kan predisponeren voor de ontwikkeling van nierstenen. |
| Nefron | is de functionele en structurele basiseenheid van de nier en bestaat uit twee delen: het nierfilter (glomerulus) en de tubulus waar de reabsorptie plaatsvindt. |
Nefrotisch syndroom | een aandoening waarbij nierfilters overmatige hoeveelheden eiwitten lekken, wat leidt tot een laag eiwitgehalte in het bloed en het vasthouden van vocht in het lichaam, vaak resulterend in zichtbare gezwollen ogen en benen. |
| Osteomalacie | het zachter worden van de botten veroorzaakt door een verstoorde botstofwisseling, voornamelijk door onvoldoende aanvoer van fosfaat, calcium en vitamine D. Kan ook worden veroorzaakt door een verhoogde calciumafgifte uit de botten. |
| Polydipsie | overmatig drinken. Dit kan een symptoom zijn van een aantal ziekten die waterverlies veroorzaken en resulteren in overmatige dorst. |
| Polyurie | abnormaal grote urineproductie (bijv. meer dan 3 liter per dag bij volwassenen). |
Niertubulus | deel van het nefron, waar de primaire urine uit de glomerulus wordt gemodificeerd door resorptie en uitscheiding van moleculen. In de tubuli wordt ongeveer 150 liter primaire urine gemodificeerd, wat resulteert in ongeveer 1,5 liter urine die in de blaas wordt uitgescheiden. De tubulus bestaat uit verschillende delen: proximale tubulus, Henle-lus, distale tubulus en verzamelkanaal. |
Rachitis | botafwijkingen veroorzaakt door stoornissen in het calcium-fosfaat-metabolisme. |
Tubulopathieën | zeldzame nierziekten waarbij de tubulaire functie van de nieren verstoord is terwijl de glomeruli normaal functioneren. |
Urolithiasis (nefrolithiasis) | vorming van stenen in de urinewegen (in de nier). |
Gianesello L, Del Prete D, Anglani F, Calò LA.Genetics and phenotypic heterogeneity of Dent disease: the dark side of the moon.Hum Genet.2021;140(3):401-421. doi: 10.1007/s00439-020-02219-2. Epub 2020 Aug 29. PMID: 32860533
Anglani F, Gianesello L, Beara-Lasic L, Lieske J. Dent disease: a window into calcium and phosphate transport. J Cell Mol Med. 2019;23:7132–7142. doi:10.1111/jcmm.14590.-DOI-PMC–PubMed
van Berkel Y, Ludwig M, van Wijk J, Bökenkamp A. Proteinuria in Dent disease: a review of the literature. Pediatr Nephrol. 2017; 32(10): 1851–1859.Published online 2016 Oct 18. doi: 10.1007/s00467-016-3499-x
PMCID: PMC5579149 PMID: 27757584
Zaniew M, Mizerska-Wasiak M, Załuska-Leśniewska I, Adamczyk P, Kiliś-Pstrusińska K, Haliński A, Zawadzki J, Lipska-Ziętkiewicz BS, Pawlaczyk K,Sikora P, Ludwig M, Szczepańska M.Dent disease in Poland: what we have learned so far? Int Urol Nephrol. 2017;49(11):2005-2017. doi:10.1007/s11255-017-1676-x. Epub 2017 Aug 16. PMID: 28815356
Deng H, Zhang Y, Xiao H, Yao Y, Zhang H, Liu X, Su B, Guan N, Zhong X, WangS, Ding J, Wang F. Phenotypic spectrum and antialbuminuric response to angiotensin converting enzyme inhibitor and angiotensin receptor blocker therapy in pediatric Dent disease. Mol Genet Genomic Med. 2020Aug;8(8):e1306. doi: 10.1002/mgg3.1306. Epub 20203.PMID: 32495484
rarediseases.org/rare-diseases/dent-disease/
Ehlayel AM, Copelovitch L.Update on Dent Disease. Pediatr Clin North Am.2019;66(1):169-178. doi: 0.1016/j.pcl.2018.09.003.PMID: 30454742 Review.
Jin YY, Huang LM, Quan XF, Mao JH. Dent disease: classification, heterogeneity and diagnosis. World J Pediatr. 2021;17(1):52-57. doi:10.1007/s12519-020-00357-1. Epub 2020 Apr 4.PMID: 32248351
Liu J, Sadeh TT, Lippiat JD, Thakker RV, Black GC, Manson F. Small molecules restore the function of mutant CLC5 associated with Dent disease.J Cell MolMed. 202;25(2):1319-1322. doi: 10.1111/jcmm.16091.Epub 2020 Nov 16.PMID: 33200471