TABELLA DEI CONTENUTI
GENETICA ED EREDITARIETÀ DELLA MALATTIA
- Perché mio figlio ha la BBS?
- La malattia può comparire in altri membri della famiglia?
- Pianificazione familiare per le persone affette da BBS: consulenza genetica
- La fisiopatologia della BBS: cosa sono e come funzionano le ciglia
La BBS è causata dal malfunzionamento di un organello cellulare chiamato cilio (o ciglia al plurale) presente nelle cellule di diversi organi.
Le ciglia sono lunghe e sottili proiezioni simili a capelli che consentono la trasmissione dei segnali dall’esterno all’interno della cellula stessa. La BBS è pertanto classificata come “ciliopatia”.
La malattia venne descritta per la prima volta nel 1920 dal medico francese Georges Bardet e successivamente nel 1922 dal patologo austro-ungarico Artur Biedl. Da allora più di 200 casi di BBS vennero riportati nella letteratura medica mondiale, nel 2000 i ricercatori scoprirono una mutazione genetica alla base della sindrome di Bardet Biedl.
Ad oggi la ricerca ha dimostrato l’esistenza di mutazioni in almeno 24 diversi geni responsabili dello sviluppo della BBS. Questi geni sono spesso chiamati geni BBS e svolgono un ruolo critico nella funzione delle ciglia.
In passato la sindrome di Laurence-Moon-Bardet-Biedl veniva descritta come un’unica malattia, in seguito si è iniziato a considerare la sindrome di Laurence-Moon (LMS) e la sindrome di Bardet-Biedl come due entità cliniche separate, seppur con caratteristiche non sempre chiaramente distinte. Risulta ancora dibattuto se la LMS sia una condizione distinta o una variante della BBS; a differenza della BBS la LMS è associata a difficoltà nel controllo dei movimenti del corpo e paraplegia spastica.
Le ciliopatie sono un gruppo di malattie causate da mutazioni genetiche che determinano una disfunzione delle ciglia. Poiché le ciglia sono presenti in molte cellule del corpo questo gruppo di malattie sono spesso complesse e coinvolgono più organi, motivo per cui vengono chiamate sindromi. Il ruolo delle ciglia nella maggior parte dei tessuti rimane sconosciuto e il modo in cui la disfunzione ciliare porti a malattie così gravi è tuttora oggetto di ricerca.
Altre ciliopatie note:
Sindrome di Alström
Displasia toracica asfissiante (ATD)
Sindrome di Jeune
Sindrome di Ellis-van Creveld Sindrome di Joubert
Amaurosi congenita di Leber
Sindrome di McKusick-Kaufman
Sindrome di Meckel-Gruber
Nefronoftisi
Sindrome orofaciodigitale
Malattia del rene policistico
Discinesia cigliare primaria
Sindrome di Senior-Loken
Sindrome di Sensenbrenner
Sindrome delle coste corte-polidattilia
La sindrome di Bardet-Biedl è causata dall’anomalia (mutazione) di un singolo gene ed è quindi detta monogenica.
La sindrome è ereditata in modo autosomico recessivo. Che cosa significa?
Affinché si manifesti una malattia autosomica recessiva un bambino deve ereditare da entrambi i genitori una copia mutata/difettosa del gene (geni situati su cromosomi diversi da quelli sessuali). Se viene ereditata una sola copia mutata/difettosa del gene il bambino non manifesterà la malattia ma sarà un portatore della mutazione. Il figlio di due genitori portatori ha il 25% di probabilità di ricevere entrambe le copie mutate/ difettose del gene e quindi di avere la BBS. Entrambi i sessi sono ugualmente colpiti.
Ad oggi (2023) sono state identificate mutazioni in 24 geni BBS diversi. I geni BBS codificano per diverse proteine coinvolte nella funzione delle ciglia e in alcuni meccanismi di trasporto ciliare. In questo modo se una delle proteine BBS non funziona (a causa di una mutazione nel rispettivo gene) l’intero apparato non funziona come dovrebbe e ciò porta alla comparsa della malattia - la sindrome di Bardet Biedl.
Perché mio figlio ha la BBS?
Nella maggior parte dei casi un individuo è affetto da BBS perché ha ereditato una copia difettosa del gene da entrambi i genitori e quindi ha tutte e due le copie del gene difettose.
I genitori portatori in genere non presentano segni e sintomi della malattia perché oltre ad una copia difettosa hanno anche una seconda copia del gene che è normale.
In Europa la prevalenza di questa malattia è stimata intorno a 1 su 150.000-175.000 persone. In alcune popolazioni isolate (ad esempio tra i beduini israeliani e i portoricani) è stato riscontrato un numero maggiore: circa 1 persona su 100.000. La presenza di segni clinici caratteristici (vedi sotto) guida all’esecuzione del test genetico.
La malattia può comparire in altri membri della famiglia?
Se un membro della famiglia ha una diagnosi geneticamente confermata di BBS i fratelli e gli altri parenti devono essere sottoposti a test genetico per verificare se sono portatori del gene difettoso, in particolare ai fini della pianificazione familiare.
Conoscere la mutazione BBS presente nella famiglia permette lo screening prenatale nel caso in cui i genitori desiderino scoprire all’inizio della gravidanza se il feto è affetto da questa malattia.
Pianificazione familiare per le persone affette da BBS: consulenza genetica
Le persone affette da BBS che desiderano avere figli dovrebbero ricevere una consulenza genetica. Il partner della persona affetta da BBS dovrebbe essere sottoposto a un test per verificare se è portatore di una mutazione dello stesso gene. Se anche il partner è portatore di una mutazione nello stesso gene ogni figlio ha il 50% di probabilità di avere la sindrome.
Se entrambi i genitori sono affetti da BBS con mutazioni negli stessi geni tutti i figli avranno la BBS.
La fisiopatologia della BBS:
cosa sono le ciglia e come funzionano?
- Il meccanismo che porta alla BBS non è ancora del tutto chiaro, la causa principale dei disturbi che si verificano è il malfunzionamento o la presenza di anomalie strutturali delle ciglia.
- Le ciglia sono strutture molto sottili simili a capelli, visibili solo al microscopio, presenti sulla superficie di quasi tutte le cellule del nostro corpo. Esistono differenti tipi di ciglia che svolgono funzioni diverse.
- La lunghezza di un singolo cilio è di 1-10 micrometri e la larghezza è inferiore a 1 micron.
Esistono diversi tipi di ciglia:
Le ciglia che possono muoversi sono chiamate ciglia mobili e si trovano ad esempio sulla superficie dei polmoni, delle cellule respiratorie o dell’orecchio medio, dove aiutano a rimuovere il muco e gli agenti infettivi con movimenti ritmici e ondulatori. Queste ciglia svolgono un ruolo importante anche nel movimento degli spermatozoi.
Le ciglia che non sono in grado di muoversi sono chiamate ciglia non mobili/ ciglia primarie. Queste strutture ricevono segnali dall’esterno della cellula e li trasmettono all’interno, permettendo così alle cellule vicine di comunicare tra loro. Nel rene, ad esempio, le cellule possono ricevere segnali riguardanti la concentrazione delle sostanze chimiche presenti nell’urina.
Le ciglia svolgono un ruolo molto importante sin da prima della nascita poiché consentendo lo sviluppo dell’embrione, la migrazione cellulare e la differenziazione degli organi. La funzione principale delle ciglia è quella sensoriale, rivestono un ruolo importante per olfatto, vista, tatto e percezione della temperatura.
Nella BBS la funzione delle ciglia primarie è compromessa
È stato dimostrato che i geni coinvolti nella BBS codificano proteine responsabili della funzione o dello sviluppo delle ciglia primarie. Un cilio primario è composto da un corpo basale (blu scuro) e da una struttura tubolare (verde) costituita da microtubuli. Le 24 diverse proteine BBS hanno differenti funzioni all’interno del cilio.
Otto proteine BBS1, BBS2, BBS4, BBS5, BBS7, BBS8, BBS9 and BBS18
Otto proteine BBS costruiscono un complesso stabile, noto come BB- Some, che regola il traffico delle molecole verso la membrana ciliare; altre proteine costituiscono un complesso di chaperonine importante per la corretta costruzione del BBSome; altre proteine BBS aiutano a localizzare il BBSome nella sua posizione finale. Le funzioni parzialmente sovrapposte delle proteine BBS spiegano perché mutazioni diverse in geni diversi determinano segni e sintomi simili.
La BBS colpisce molti organi e i sintomi possono variare in modo significativo tra i pazienti affetti, anche all’interno della stessa famiglia. Classicamente la sindrome viene definita da sei caratteristiche cliniche. La BBS viene solitamente diagnosticata in età infantile.
I sintomi più comuni includono obesità, disturbi visivi, dita delle mani e/o dei piedi sovrannumerarie, ridotta funzionalità dei testicoli nei maschi, anomalie renali e difficoltà di apprendimento.
La BBS può essere diagnosticata con test genetici in grado di identificare mutazioni nei geni specifici. La presenza dei sintomi caratteristici deve guidare al sospetto diagnostico e quindi all’identificazione dei pazienti che meritano l’ esame genetico.
Nel 2003 è stata proposta da Forsythe e Beales una diagnosi basata su criteri clinici maggiori e minori, o caratteristiche cliniche principali e secondarie.
La BBS può essere diagnosticata se la persona presenta almeno tre criteri maggiori e due minori, oppure se presenta almeno quattro criteri maggiori.
L’utilità di questi criteri clinici può essere limitata dal fatto che molte di queste caratteristiche cliniche compaiono gradualmente nel corso dello sviluppo del bambino e quindi la sensibilità dei criteri diagnostici proposti è bassa nei bambini piccoli. Inoltre, alcuni pazienti che hanno una diagnosi genetica non sempre soddisfano i criteri clinici diagnostici e presentano una notevole variabilità dei sintomi, anche individui con la stessa mutazione genetica.
Pertanto, è importante che:
Venga periodicamente verificata la presenza di questi criteri clinici nei bambini con sospetto di BBS.
Criteri diagnostici della BBS:
Criteri maggiori: | Criteri minori: |
Degenerazione retinica | Strabismo |
Dita sovrannumerarie (polidattilia) | Dita mani/piedi più corte (brachidattilia) Dita mani/piedi fuse (sindattilia) |
Obesità centrale | Disturbi del linguaggio |
Disturbi dell’apprendimento | Ritardo nello sviluppo/disturbi comportamentali |
Malformazioni renali | Una produzione eccessiva di urina (poliuria) |
Ridotta funzione dei testicoli (ipogonadismo) (maschi) / anomalie genitali (femmine) | Affollamento dentale/ipodonzia/ radici piccole/palato alto Dismorfismo craniofacciale |
► I dettagli sui sintomi principali e minori sono riportati di seguito.
1. Obesità
L’obesità consiste in un accumulo eccessivo di grasso corporeo.
La definizione di obesità comunemente utilizzata è quella dell’OMS (Organizzazione Mondiale della Sanità) che si basa sull’indice di massa corporea (BMI), ovvero il rapporto tra peso corporeo in kg e l’altezza al quadrato (m2).
Indice di massa corporea: IMC = kg/m2
Negli adulti il sovrappeso è definito come un IMC ≥ 25 e l’obesità come un IMC ≥ 30. Nei bambini e negli adolescenti il sovrappeso è definito come un IMC ≥85° per- centile per età e sesso, invece l’obesità come un IMC ≥ 95° percentile per età e sesso. A tale scopo vengono utilizzate specifiche tabelle percentili (pc) sull’IMC.
Obesità in BBS
- Nelle persone affette da BBS l’obesità compare nell’infanzia e incrementa con l’età.
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L’obesità nei pazienti con BBS non è il risultato di una dieta scorretta o della negligenza dei genitori, ma è dovuta a uno squilibrio tra fame e senso di sazietà.
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Difetti ciliari nell’ipotalamo (l’area cerebrale che produce gli ormoni) e la compromissione del recettore ipotalamico della melanocortina 4 (MC4R) influenzano la funzione dell’ormone della sazietà, la leptina, compromettendo la capacità dell’organismo di capire quando è sazio.
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Le persone affette da BBS hanno anche un incremento dell’appetito che porta a un’assunzione eccessiva di cibo (iperfagia).
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Il peso è solitamente normale alla nascita ma già nel primo anno di vita ben il 90% dei bambini con BBS presenta un rapido incremento di peso.
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L’obesità che caratterizza la BBS è quella addominale, un tipo di obesità peri- colosa, in cui il tessuto adiposo si accumula soprattutto a livello dell’addome e degli organi interni producendo sostanze ormonalmente attive che disturbano il funzionamento degli altri organi.
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In breve tempo l’obesità addominale può portare allo sviluppo di diabete di tipo 2 a causa dell’aumento della resistenza all’insulina e altri meccanismo non ancora del tutto noti.
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Si stima che il diabete mellito colpisca fino al 45% dei pazienti con BBS.
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Problemi di peso possono causare complicanze al cuore e ai vasi sanguigni.
► La frequenza e la gravità dell’obesità variano a seconda dei pazienti.
Lo sapevi?
La leptina è un ormone prodotto dalle cellule del grasso (cellule adipose) che aiuta a regolare l’equilibrio energetico attraverso l’inibizione della fame. La funzione principale della leptina è quella di inviare un segnale al cervello per segnalare la quantità di grasso immagazzinata nelle cellule adipose del corpo. La leptina agisce sui recettori cellulari nell’ipotalamo, mediando di conseguenza l’alimentazione.
Nell’obesità si verifica una diminuzione della sensibilità alla leptina (come accade per l’insulina nel diabete di tipo 2), con conseguente incapacità di rilevare il senso di sazietà nonostante le elevate riserve energetiche e gli alti livelli di leptina. Questa condizione è nota come resistenza alla leptina.
La resistenza alla leptina provoca una fame incontenibile e riduce il numero di calorie bruciate. È dimostrato che le proteine BBS influenzano la risposta alla leptina; pertanto, la perdita dei geni BBS determina una resistenza alla leptina e causa obesità.
2. Retinite pigmentosa, detta anche degenerazione dei coni e dei bastoncelli
I problemi oculari sono tra le principali preoccupazioni per i pazienti con BBS, poiché quasi tutti i soggetti affetti sperimentano una perdita progressiva della vista. Il primo sintomo a comparire è solitamente la cecità notturna (difficile visione al buoio) intorno agli 8-9 anni di età. Dalla seconda alla terza decade di vita, l'acuità visiva diminuisce gradualmente fino a raggiungere il 10% o meno in quasi tutti i pazienti.
Qual è il motivo di questa perdita della vista?
La retina riceve i segnali visivi, essa è uno strato molto sottile nella parte posteriore dell’occhio la cui precisa funzione è quella di convertire i segnali luminosi in impulsi nervosi che vengono poi trasmessi al cervello permettendo la visione.
La retina contiene due tipi di recettori visivi (fotorecettori): i bastoncelli e i coni. I bastoncelli sono più numerosi dei coni (circa 120 milioni contro 6 milioni) e sono più sensibili al movimento. I bastoncelli sono sensibili all’intensità della luce e con- sentono la visione in bianco e nero, si trovano principalmente nelle parti periferiche della retina; i coni invece sono concentrati nella parte centrale della retina e sono responsabili della visione a colori e della messa a fuoco.
Il processo di degenerazione retinica
Il processo di degenerazione retinica nei pazienti affetti da BBS inizia solitamente nella prima infanzia con lo sviluppo della cecità notturna (perdita dei bastoncelli), seguita dallo sviluppo della visione a tunnel, ovvero un graduale restringimento del campo visivo. I pazienti possono manifestare un’ipersensibilità alla luce e difficoltà di adattamento alle variazioni di illuminazione. L’ordine di comparsa dei sintomi dipende da quali fotorecettori, bastoncelli o coni, degenerano per primi.
Inoltre, si verifica una degenerazione delle cellule neurali che provoca il danneggiamento del nervo ottico (atrofia ottica). Poiché il nervo ottico trasmette le informazioni retiniche al cervello, l’atrofia ottica si associa alla progressiva perdita della vista. Si osserva anche un restringimento dei piccoli vasi retinici in grado di provocare danni ischemici.
La maggior parte delle persone affette da BBS (oltre il 90%) sarà gravemente ipovedente al raggiungimento della pubertà o della prima età adulta.
Lo sapevi?
Per approfondire la biologia che sta alla base della degenerazione dei coni e dei bastoncelli:
I bastoncelli e i coni sono cellule retiniche fotocettrici che possiedono un segmento specializzato nell’assorbire la luce costituito da ciglia modificate. La mutazione BBS porta a un’alterazione del trasporto delle proteine tra il segmento che assorbe la luce e le altre parti della cellula. Questa carenza di trasporto provoca la morte dei bastoncelli e dei coni, quindi la degenerazione retinica totale fino alla cecità.
Sintomi visivi comuni minori nella BBS
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3. Polidattilia
La polidattilia è il riscontro alla nascita di dita delle mani o dei piedi sovrannumerarie, è una caratteristica tipica della sindrome di Bardet-Biedl. Poiché a volte queste vengono rimosse nella prima infanzia, la loro presenza può essere dimenticata con conseguente impatto sul ritardo diagnostico in età più avanzata.
La polidattilia si verifica in circa il 70% dei pazienti affetti da BBS, più frequentemente ai piedi piuttosto che alle mani.
Le dita delle mani e dei piedi possono anche essere fuse tra loro (sindattilia) e ciò è particolarmente comune tra il secondo e il terzo dito del piede. Occasionalmente si possono osservare dita delle mani e dei piedi più corte (brachidattilia), piedi con pianta larga, di lunghezza ridotta e con un arco piatto.
La sindattilia o la brachidattilia sono classificate come criteri minori della BBS.
4. Ipogonadismo
Negli individui di sesso maschile si possono osservare testicoli scarsamente funzionanti e di dimensioni ridotte, una condizione definita “ipogonadismotesticolare”. Questo può manifestarsi con pene di piccole dimensioni, mancata discesa dei testicoli nello scroto (“criptorchidismo”) o un ritardo nell’inizio della pubertà. Il criptorchidismo si associa ad un aumentato rischio di cancro ai testicoli; pertanto, questa condizione dovrebbe sempre essere trattata. I maschi affetti da BBS sono spesso sterili.
Nelle femmine è stata osservata un’ampia varietà di malformazioni genitali che contribuiscono ai bassi tassi di fertilità anche negli individui di sesso femminilecon BBS. Queste malformazioni possono causare ridotto sviluppo di utero, tube di Falloppio e ovaie. La comparsa di cicli mestruali avviene spesso ad età più tardiva, con cicli irregolari.
Il tasso di fertilità è basso in entrambi i sessi ma sono stati registrati figli biologici da individui di entrambi i sessi affetti da BBS.
I pazienti possono presentare disabilità intellettiva, disturbi del linguaggio e della parola, deficit di attenzione, scarsa capacità di ragionamento e immaturità emotiva.
L’entità del ritardo di sviluppo nella sindrome di Bardet-Biedl può essere molto variabile. Gravi difficoltà di apprendimento colpiscono solo una minoranza dei pazienti con BBS, molti dimostrano un normale sviluppo delle capacità mentali.
Alcuni bambini con BBS hanno bisogno di sostegno a scuola poiché presentano problemi principalmente legati ai processi di memorizzazione, in particolare quindi nel ricordare concetti a memoria.
Il ritardo di sviluppo in alcuni casi può evidenziarsi precocemente, altre volte le abilità di base vengono raggiunte in tempi normali o con lieve ritardo. Spesso è presente un ritardo del linguaggio.
La BBS spesso si accompagnata nei giovani adulti a disturbi d’ansia, alterazione del tono dell’umore, attacchi di panico, ossessioni e compulsioni, rabbia e scarso controllo emotivo. Non è chiaro se ciò faccia parte della sindrome o se sia una conseguenza indiretta, molto probabilmente si tratta di una combinazione di entrambi i fattori.
I bambini affetti da BBS possono mostrare anomalie dello spettro autistico, comportamenti compulsivi, avversione al cambiamento, immaturità emotiva, mancanza di iniziativa, deficit di attenzione e iperattività. Non è ancora chiaro perché lo sviluppo intellettuale sia anomalo dei pazienti affetti da BBS.
6. Malformazioni renali e insufficienza renale
Le ciglia sono ampiamente espresse a livello delle cellule renali, questo spiega perché i pazienti affetti da BBS sono colpiti da disfunzioni e malformazioni renali. Le anomalie renali interessano almeno il 50% dei pazienti affetti da BBS.
Nella maggior parte dei casi la malattia renale viene diagnosticata entro i primi cinque anni di età, ma può essere riscontrata già entro il primo anno di vita. La malattia renale nella BBS può variare notevolmente da individuo a individuo con manifestazioni cliniche molto diverse.
Lo sviluppo di cisti renali è l’anomalia più comune nei pazienti con BBS, nel tempo può portare a serie complicazioni come lo sviluppo di malattia renale cronica (in inglese Chronic Kidney Disease, CKD) o insufficienza renale allo stadio terminale (in inglese End Stage Kidney DIsease, ESKD). Le cisti renali vengono spesso riscontrate ancor prima del parto o nella prima infanzia, il malfunzionamento delle ciglia a livello delle cellule del tubulo renale è la causa della formazione di cisti.
Il malfunzionamento delle ciglia all’interno del tubulo renale causa un’eccessiva produzione di urina, poco concentrata, che si accumula all’interno del tessuto renale e porta alla formazione di cisti (sacche piene di liquido) che distruggono e sostituiscono gradualmente il tessuto renale. I reni danneggiati non possono svol- gere la loro normale funzione, si parla pertanto di malattia renale cronica.
La poliuria, ovvero l’eccessiva emissione di urina, e la polidipsia, la conseguente sete eccessiva, sono tra i primi sintomi della BBS e sono il risultato della ridotta capacità del rene di concentrare le urine.
Nella BBS si può riscontrare inoltre un ampio spettro di malformazioni del tratto urinario: reflusso vescico-ureterale, idronefrosi, displasia cistica renale, agenesia renale, reni con doppio distretto, reni a ferro di cavallo o ectopici, vescica neurologica; danno glomerulare cronico e ridotta capacità di concentrazione tubulare (vedi sotto i termini citati).
Dati scientifici recenti dimostrano che:
Alterazioni renali severe osservate in neonati o bambini affetti da BBS determinano un elevato rischio di sviluppare insufficienza renale cronica nel corso della vita.
Quando le alterazioni renali in neonati o bambini affetti da BBS sono minori, come nel caso dei soggetti con mutazioni del gene BBS 1, il rischio di sviluppare insufficienza renale cronica è invece basso.
In età adulta, indipendentemente dalle alterazioni renali presenti, l’obesità, l’ipertensione e lo sviluppo di diabete comportano un rischio aggiuntivo di svilup- pare insufficienza renale cronica.
Complessivamente circa il 31% dei bambini e il 42% degli adulti è affetto da malattia renale cronica; il 6% dei bambini e l’8% degli adulti raggiunge uno stadio avanzato di insufficienza renale.
La malattia renale cronica allo stadio terminale richiede la dialisi o il trapianto, i pazienti con BBS che vanno incontro ad un trapianto di rene hanno dimostrato avere una prognosi favorevole a lungo termine.
Possono essere riscontrate anomalie urinarie come l’ agenesia renale o rene solitario (mancato sviluppo di un rene) o la displasia renale (sviluppo anomalo di un rene).
Se entrambi i reni sono displasici, a seconda della gravità, la funzione renale può essere notevolmente compromessa e può essere necessaria una terapia sostitutiva in età precoce (dialisi o trapianto di rene).
Il reflusso vescico-ureterale (in cui l’urina refluisce dalla vescica verso i reni) può contribuire allo sviluppo di infezioni delle vie urinarie.
Il rene a ferro di cavallo è una anomalia caratterizzata dalla fusione dei due reni a livello dei poli inferiori durante il loro sviluppo, formando così una “U” che dà il nome “ferro di cavallo” alla condizione. Il flusso urinario può essere anomalo con conseguente aumento della frequenza di calcoli renali e infezioni delle vie urinarie.
L’ectopia renale fusa incrociata si verifica quando entrambi i reni si sviluppano dallo stesso lato del corpo. In molti casi i due reni sono fusi insieme mantenendo i propri vasi e ureteri distinti.
La displasia renale multicistica (MCDK) è un esempio comune e ben riconoscibile di displasia renale unilaterale. I bambini affetti hanno in genere una buona funzione renale complessiva grazie ad una ipertrofia renale compensatoria dell’altro lato. Al contrario, i bambini che presentano displasia renale bilaterale sono ad elevato rischio di insufficienza renale, tuttavia esiste una grande variabilità clinica nel decorso della malattia.
La displasia renale si verifica quando le strutture di uno o entrambi i reni non si sviluppano normalmente. La displasia renale può essere unilaterale o bilaterale,segmentaria o diffusa. I reni displasici sono spesso cistici ma, a differenza delle malattie renali policistiche, questi reni non sono enormemente ingrossati, anzi, hanno dimensioni pari o inferiori a reni normali.
La vescica neurologica è causata da un malfunzionamento dei nervi che controllano la funzione vescicale e quindi il riempimento e lo svuotamento della vescica. I muscoli della vescica possono essere iperattivi e contrarsi in modo anomalo, anche prima che la vescica sia piena, oppure il controllo muscolare anomalo può causare incontinenza. In altri casi i muscoli diventano poco attivi e nonostante la vescica sia piena non si contraggono, il soggetto può avere difficoltà ad avvertire la sensazione o lo stimolo di andare in bagno.
Anomalie neurologiche che comprendono: |
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Brachidattilia |
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La poliuria e la polidipsia |
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Il diabete mellito di tipo 2 |
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Disturbi dentali |
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Difetti cardiaci congeniti |
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Alterazioni epatiche che vanno dalla fibrosi alla dilatazione cistica |
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Malattie del tratto gastrointestinale |
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Dismorfismo (anomalia delle forme del corpo). |
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Come recentemente dimostrato, tra i pazienti affetti da BBS vi è anche una maggiore prevalenza di alcune malattie autoimmuni:
- malattie infiammatorie intestinali, come la malattia di Crohn
- diabete di tipo 1
- artrite reumatoide
- ipotiroidismo e tiroidite di Hashimoto
Alcuni studi hanno evidenziato una connessione tra la ciliopatia e la disregolazione dei sistemi immunitario ed ematopoietico. Alcune di queste alterazioni sono legate all’obesità indotta dalla BBS che si associa ad un aumento dei globuli bianchi ed uno stato di infiammazione di basso grado. Uno dei principali attori dell’infiammazione associata all’obesità è la leptina, un ormone derivato dagli adipociti che agisce come citochina pro-infiammatoria. È stato dimostrato che l’ azione della leptina sul sistema nervoso centrale è in grado di regolare le risposte immunitarie, pertanto, è possibile che un difetto di segnalazione della leptina nel sistema nervoso contribuisca direttamente all’elevata prevalenza di disturbi autoimmuni nei pazienti con BBS.
Da BBS è una condizione così rara che molti pediatri nel corso della loro carriera non incontreranno mai un paziente con questa sindrome. Una diagnosi precoceoffre maggiori possibilità di fornire al bambino le giuste cure mediche.
Per formulare una diagnosi è necessario conoscere l’anamnesi, i sintomi e la storia dello sviluppo fisico e intellettuale del paziente, così come sono necessari esami strumentali e di laboratorio. A causa dell’elevata variabilità delle manifestazioni cliniche e dei diversi tempi di comparsa dei sintomi, il paziente con sospetto di BBS deve essere sottoposto a rivalutazioni regolari. In ultima analisi, un test genetico può confermare una diagnosi clinica , nuove mutazioni responsabili della BBS continuano ad essere identificate.
Storia familiare:
la BBS è una malattia autosomica recessiva, il che significa che sono necessarie due copie anomale di un particolare gene perché si manifesti. Il più delle volte i genitori sono portatori sani e non presentano sintomi perché ciascuno di loro ha una sola copia anomala. Può capitare che la mutazione genica non sia ereditaria (non presente nel genitore), ovvero che la mutazione anomala del gene avvenga spontaneamente durante lo sviluppo dell’embrione, in questo caso si parla di “mutazione de novo”.
Esami radiologici ed ecografici
Esami radiologici ed ecografici per rilevare la presenza di cisti o altre anomalie del sistema urinario, dei testicoli e del fegato.
Ecografia: mostrano la presenza di cisti renali o altre malformazioni dell’apparato urinario o riproduttivo.
Ecografia cardiaca: per diagnosticare difetti cardiaci, ipertrofia cardiaca o disturbi della funzione.
L’elettroretinografia (ERG)
L’elettroretinografia (ERG) è un esame oculistico utilizzato per diagnosticare la retinopatia e può essere eseguito a qualsiasi età; esso consiste nel registrare lareazione elettrica della retina alla stimolazione luminosa ed è in grado di evidenzi- are anomalie precoci, anche nei primi anni di vita, anche se raramente sono visibili anomalie significative prima dei cinque anni di età.
Lo studio del campo visivo viene solitamente effettuata dopo i 7 anni di età perché richiede la collaborazione attiva del paziente.
La valutazione endocrinologica
La valutazione endocrinologica deve includere la valutazione di eventuali segni e sintomi di diabete mellito ed eventuale test di tolleranza al glucosio se necessario.
È importante valutare la funzione tiroidea, il profilo lipidico e lo sviluppo di caratter- istiche sessuali secondarie. Se necessario saranno eseguiti ulteriori test di funzionalità ipofisaria ed avviata una terapia ormonale sostitutiva. Durante l’adolescenza gli esami del sangue sono in grado di rilevare i comuni disturbi della secrezione degli ormoni sessuali (testosterone o estrogeni).
Test genetici
Poiché la BBS può essere causata da mutazioni in molteplici geni e i sintomi possono sovrapporsi con altre sindromi associate al malfunzionamento delle ciglia, l’approccio più efficace per ottenere una diagnosi molecolare di BBS consiste nell’utilizzo di pannelli multigenici mediante sequenziamento di nuova generazione (NGS).
Le correlazioni genotipo-fenotipo non sono chiare, si osserva una grande variabilità clinica, anche all’interno delle stesse famiglie.
Mutazioni più comuni riguardano i seguenti geni:
BBS 1 - 23,4% di tutti i pazienti BBS
BBS10 - 14,5% di tutti i pazienti BBS
BBS 2 - 9,6% di tutti i pazienti BBS
BBS12 -6,4% di tutti i pazienti BBS
La BBS può essere confusa con altre malattie?
Come si fa a distinguerla?
Sì, la BBS può essere confusa con altre sindromi caratterizzate da sintomi simili. Non è sempre facile fare rapidamente la diagnosi poiché i pazienti spesso presentano segni e sintomi comuni a diverse sindromi.
oltre alle caratteristiche comuni con la BBS, in questa sindrome si verificano tipicamente disturbi neurologici (disturbi dell’equilibrio o mancanza di coordinazione e/o paralisi delle gambe). I geni responsabili sono diversi da quelli che causano la BBS.
è caratterizzata da anomalie della retina, obesità, perdita progressiva dell’udito, anomalie renali, diabete e scarso sviluppo degli organi sessuali (ipogonadismo). Alcuni di questi sintomi e manifestazioni coincidono con la BBS, ma non vi è polidattilia o difficoltà di apprendimento. Il gene responsabile della sindrome di Alström è stato identificato e non è compreso tra quelli coinvolti nella BBS.
caratterizzata dall’associazione di retinopatia con la miopia, obesità e specifiche anomalie dentali. Anche il gene in questione è stato identificato e non è compreso tra quelli coinvolti nella BBS.
causa anomalie genitali, dita soprannumerarie e difetti cardiaci, tuttavia non si associa a retinite pigmentosa, distinguendosi così dalla BBS.
Una corretta diagnosi in età precoce favorisce una gestione appropriata dei pazienti con sindrome di Bardet-Biedl. Sono in corso ricerche per sviluppare farmaci per la BBS, ma finora non è stato scoperto alcun trattamento specifico.
L’aspettativa di vita dei pazienti con BBS non è ridotta, ma i pazienti affetti necessitano di cure specialistiche e in molti casi dipendono dall’aiuto di altre persone nella loro vita quotidiana.
Le terapie mediche per i pazienti affetti da BBS sono finalizzate ad alleviarei sintomi della sindrome, la completa risoluzione delle problematiche è difficile nella maggior parte dei casi. Sebbene il trattamento si concentri solitamente sui sintomi predominanti, i pazienti necessitano di un’assistenza multidisciplinare che coinvolga un nefrologo, un oculista, un endocrinologo e uno specialista di genetica. I pazienti e le loro famiglie neces- sitano inoltre di un supporto psicologico e di sostegno per l’apprendimento.
Dal momento che si può riscontrare nei bambini con BBS un severo ritardo o deficit dello sviluppo, non di rado compaiono disturbi d’ansia, disturbi psicologici e depressione nei parenti o nei genitori delle persone affette da BBS.
I pazienti affetti da BBS possono essere notevolmente limitati nella loro vita quotidiana e soffrire di un campo visivo note- volmente ridotto. La cecità può portare a un grave disagio psicologico o addirittura alla depressione dei pazienti stessi.
La BBS può accompagnarsi a problemi comportamentali, in particolare i bambini possono subire atti di bullismo o prese in giro.
Studi recenti hanno dimostrato che un possibile punto in comune tra i sintomi della BBS e la disfunzione ciliare potrebbe essere la disregolazione del metabolismodei glicosfingolipidi (GSL). La ricerca sta esplorando terapie in grado di agire su questo difetto metabolico in modo da preservare la struttura e i processi di segnalazione delle ciglia, portando quindi ad un miglioramento delle anomalie in più organi. Questa opzione terapeutica è in fase sperimentale, la sua efficacia non èancora stata dimostrata.
Problemi lla vista:
Attualmente non esiste una terapia per la perdita progressiva della vista, l’adattamento alla perdita della vista è una sfida continua nella vita del paziente. La perdita della vista causa numerose difficoltà ai giovani affetti da BBS, sia a scuola che nel tempo libero e costituisce un pericolo per la loro incolumità fisica. Il rischio di incidenti aumenta notevolmente, soprattutto nel traffico stradale.
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L’educazione dei bambini affetti da BBS dovrebbe sempre pianificare una preparazione per la futura perdita della vista.
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Risulta fondamentale l’insegnamento del Braille, l’addestramento alla mobilità, l’allenamento delle abilità adattative e delle abilità informatiche (compresi i software di riconoscimento vocale e di trascrizione), nonché l’uso di appositi materiali di lettura a caratteri grandi finché la vista è ancora presente.
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Gli spazi abitativi devono essere progettati/adattati per eliminare qualsiasi fonte di pericolo per la persona ipovedente.
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L’addestramento precoce al bastone è essenziale per favorire l’indipendenza e può essere iniziato nei bambini più piccoli che presentano cecità notturna.
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Una valutazione precoce da parte di uno specialista della disabilità visiva aiuta a promuovere training sulla mobilità e lo sviluppo di abilità necessarie per una vita il più possibile indipendente.
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I disturbi visivi devono essere discussi con il medico di famiglia o con l’optometrista.
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E’ bene proteggere gli occhi dal sole, utilizzare lenti a contatto con filtri appositi.
Cercate sempre di camminare, evitate l’uso dell’ascensore e limitate l’utilizzo dell’auto o dell’autobus se possibile.
Approfittate delle società/club sportivi locali e iscrivete voi/il vostro bambino, date la possibilità ai ragazzi di incontrarsi regolarmente con altri bambini e di far parte di un gruppo sportivo.
Riducete il tempo trascorso davanti allo schermo di telefoni cellulari, tablet, TV e computer.
Non utilizzate il cibo come ricompensa e non toglietelo come punizione.
Incoraggiate i bambini a bere acqua piuttosto che bevande ricche di zucchero, come bibite gassate, bevande per sportivi e succhi di frutta industriali.
Fate attenzione alle dimensioni delle porzioni e cercate di ridurle.
Monitorate regolarmente il peso corporeo, l’altezza e la pressione sanguigna.
Obesità
Il trattamento dell’obesità comprende la gestione della dieta, l’esercizio fisico e le terapie comportamentali. Le complicanze legate all’obesità, come il colesterolo alto e il diabete, vengono trattate come nella popolazione generale. Circa il 60% dei pazienti affetti da BBS presenta anche ipertensione (pressione alta) che richiede l’assunzione di farmaci.
Per sostenere il paziente con BBS l’intera famiglia dovrebbe modificare le proprie abitudini alimentari e stile di vita.
I genitori dovrebbero promuovere comportamenti sani per i loro figli, mangiare in modo sano, fare attività fisica e stabilire obiettivi di attività per tutta la famiglia con almeno 1 ora di attività fisica al giorno.
Poiché l’iperfagia e la grave obesità sono causate da una anomalia ipotalamica che coinvolge il recettore della melanocortina-4 (MC4R), un’opzione terapeutica molto promettente per i pazienti con BBS è l’utilizzo di setmelanotide, un agonista dell’MC4R recentemente approvato specificamente per la gestione cronica del peso, in particolare per pazienti con BBS adulti o pediatrici di età pari o superiore a 6 anni.
Disturbi comportamentali:
Il ritardo nello sviluppo viene affrontato con interventi specifici precoci, come fisioterapia, terapia educazionale e logopedia.
La maggior parte degli adulti con BBS sviluppa delle abilità sufficienti per una vita indipendente.
Uno stile di vita attivo iniziato precocemente rallenta lo sviluppo dell’obesità, migliora lo sviluppo della motilità e influisce positivamente anche sullo sviluppo delle capacità cognitive e l’apprendimento.
L’approccio al ritardo di sviluppo e/o deficit cognitivo deve essere individualizzato in base all’età e ai bisogni identificati.
Compromissione della funzione renale:
I pazienti con BBS possono sviluppare una malattia renale cronica (CKD).
Non esiste una cura per la CKD, tuttavia l’individuazione precoce e l’attuazione di un trattamento appropriato rallentano in modo significativo la progressione della malattia e possono ritardare di diversi anni la necessità di una terapia sostitutiva renale (trapianto di rene o dialisi).
Le complicanze della malattia renale, come anemia o acidosi metabolica, devono essere trattate farmacologicamente.
Può essere necessario apportare alcune modifiche alla dieta, soprattutto se la malattia progredisce e la funzione renale è molto compromessa. Le linee guida suggeriscono modulazioni della dieta sulla base dello stadio della malattia renale cronica; la malattia renele può andare dallo stadio 1, una compromissione minima, allo stadio 5, ovvero l’insufficienza renale terminale (in inglese End-Stage Kidney Disease, ESKD).
Di solito è bene collaborare con un dietologo esperto, soprattutto nelle fasi iniziali, in modo da personalizzare la dieta in base alla funzione renale. L’obiettivo di una dieta per la CKD è rallentare la progressione della malattia e ridurre al minimo i danni che l’accumulo di scorie e liquidi può causare ad altri organi, soprattutto al cuore e al sistema cardiovascolare.
In generale la riduzione dell’apporto di sodio è fortemente raccomandata.
In base allo stadio della malattia può essere consigliato di limitare l’assunzione di proteine.
Quando la malattia progredisce e la funzione renale scende al di sotto del 70% del normale può essere raccomandata una restrizione nell’assunzione di fosforo e potassio, due elettroliti che possono danneggiare l’organismo se accumulati in eccesso.
Per correggere i deficit nutrizionali vengono comunemente utilizzati diversi integratori negli ultimi stadi della CKD.
Per quei pazienti che raggiungono una malattia renale allo stadio terminale è necessaria una terapia di sostituzione della funzione renale, ovvero la dialisi o il trapianto di rene.
La prognosi del trapianto di rene nei pazienti con BBS è buona.
Polidattilia / anomalie genitali:
In genere vengono rimosse le dita sovrannumerarie delle mani o dei piedi, così come separate le dita fuse tra loro. L’intervento viene solitamente eseguito nella prima infanzia intorno a 1-2 anni di età.
Talvolta si procede alla correzione chirurgica delle anomalie degli organi genitali.Anche l’intervento chirurgico in sé può essere rischioso per i pazienti con BBS. L’anestesia generale richiede l’intubazione delle vie aeree ed alcuni pazienti con BBS possono presentare anomalie anatomiche significative che determinano difficoltà a mantenere aperte le vie aeree durante l’anestesia generale. In alternativa possono essere utilizzati farmaci anestetici locali/blocchi nervosi delle regioni sottoposte a chirurgia così che il paziente possa respirare autonomamente durante l’intervento.
Pubertà:
- Al raggiungimento della pubertà devono essere attentamente monitorati
i livelli ormonali per determinare l’eventuale necessità di una terapia ormonale sostitutiva.
- Non si deve dare per scontato che le persone colpite dalla malattia siano sterili, quindi è consigliabile educare alla contraccezione.
Quali sono le prospettive?
Cosa succederà a mio figlio in futuro?
Una volta effettuata la diagnosi è probabile che vengano eseguiti una serie di esami per individuare le anomalie associate a questa sindrome e poter stabilire il trattamento adeguato.
Per tutta la vita sono necessari controlli regolari, in particolare per monitorare le condizioni generali di salute, la funzione renale, i livelli degli ormoni sessuali, eventuale diabete/ridotta tolleranza glucidica e i disturbi lipidici.
La frequenza degli esami dipende dalle anomalie riscontrate e dallo stadio di sviluppo. I controlli saranno effettuati più frequentemente durante i periodi dicrescita intensa, ovvero nella prima infanzia e durante l’adolescenza, oppure in caso di anomalie gravi.
La frequenza dei controlli oftalmici dipende dalla progressione della retinopatia. Nel corso dell’adolescenza o al raggiungimento della prima età adulta può essere molto utile ai pazienti affidarsi a gruppi di sostegno, trovare un aiuto psicologico o prendere contatti con persone affette dalla stessa malattia.
È importante perpetuare l’abitudine a uno stile di vita attivo, in questo modo si migliora la sensibilità cellulare all’insulina e si contrasta l’eccessivo aumento di peso, così come i disturbi ad esso correlati, come il diabete o la steatosi epatica (fegato grasso).
Studi recenti dimostrano che uno stile di vita attivo può migliorare anche le funzioni cognitive, l’apprendimento e la memoria nei pazienti con BBS.
Si prega di notare
Documentazione della malattia e risultati dei test
Per le malattie rare e complesse come la BBS è opportuno conservae tutti i risultati delle visite mediche e tenere un diario regolare con i dati importanti, come il peso corporeo, l’altezza e i valori pressione sanguigna.
La raccolta e il monitoraggio di questi dati possono essere molto utili per valutare il decorso della malattia, formulare una diagnosi e pianificare l’assistenza specialistica.
In molti Paesi vengono condotte raccolte dati sui pazienti affetti da BBS. La partecipazione a studi consente una migliore comprensione della malattia e lo sviluppo di nuove strategie per la diagnosi e il trattamento della malattia.
Come e dove posso ottenere ulteriore aiuto?
In caso di domande o necessità di supporto non esitare a rivolgerti al pediatra di famiglia o al nefrologo.
In molti Paesi esistono gruppi di sostegno per i pazienti affetti da BBS. La BBS è una malattia rara e ancora non sufficientemente studiata, lo scambio delle informazioni e delle proprie esperienze può essere molto utile sia per i pazienti che per le loro famiglie. L’attività di questi gruppi e fondazioni comprende l’organizzazione di incontri, conferenze e campi vacanza.
Sul nostro sito web ERKNet dedicato ai pazienti è disponibile il link con l’elenco delle organizzazioni di pazienti con BBS.
Ricevere la diagnosi di una patologia cronica complessa può essere molto difficile, capire le condizioni cliniche di vostro figlio o vostra figlia è il primo passo per prendere il controllo dei sintomi. Alcuni di questi termini sono comunemente utilizzati dai medici, ecco cosa significano:
La malattia renale cronica (in inglese Chronic Kidney Disease, CKD) |
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La creatinina |
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Morbo di Crohn |
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La dialisi |
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La malattia renale terminale (in inglese End-Stage Kidney Disease, ESKD) |
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Il GFR (in inglese Glomerular Filtration Rate) |
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La malattia di Hirschsprung |
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L’insulina |
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Resistenza all’insulina |
le cellule dell’organismo non rispondono adeguatamente alla stimolazione dell’insulina e di conseguenza il glucosio non viene trasportato nelle cellule. |
Nicturia |
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Polidipsia |
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Poliuria |
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Nefroprotezione |
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